Substituované triazolopyridíny a ich použitie ako inhibítorov TTK

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka substituovaných triazolopyridínových derivátov všeobecného vzorca I, ako sú tu opísané a definované, spôsobov prípravy uvedených zlúčenín, farmaceutických kompozícii a kombinácii obsahujúcich uvedené zlúčeniny, použitia uvedených zlúčenín na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie a profylaxiu ochorení, ako i zlúčenín použitýchako medziproduktov na prípravu uvedených zlúčenín. DOTERAJ STAV TECHNIKYVynález sa týka chemických zlúčenín, ktoré inhibujú kinázu Mps-l (Monopolar Spíndle 1 kinase), známu taktiež pod označením tyrozín-treonín-kináza (TTK). Mps-l je Ser/Thr-kináza s dvojitou špeciñtou, ktorá hrá kľúčovú úlohu pri aktivácii mitotického kontrolného bodu(známeho taktiež pod označením vretienkový kontrolný bod, kontrolný bod zostavenia deliaceho vretienka), čím zaisťuje správnu segregáciu chromozómov počas mitózy Abrieu A a kol., Cell, 2001, 106, 83 - 93. Každá deliaca sa bunka musí zaistiť, aby došlo k pravidelnému rozdeľovaniu zdvojených chromozómov do dvoch dcérskych buniek. Pri vstupe do mitózy sa chromozómy napájajú svojimi kinetochórmi na mikrotubuly deliaceho vretienka. Mitotický kontrolný bod je mechanizmus dohliadajúci na správny priebeh procesu,pričom pôsobí dovtedy, dokiaľ sú prítomné nenapojené kinetochóry, a zabraňuje bunkám, V ktorých ba uskutočňuje mitóza, aby vstúpili do anafázy a tým u nich došlo k dokončeniu rozdelenia bunky s nenapojenými ehromozómami Suijkerbuijk SJ a Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24 - 31 Musacchio A a Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol.,2007, 8, 379 - 93. Hned ked sú všetky kinetochóry napojené správnym amfitelným, teda bipolárnym, spôsobom na mitotícké deliace vretienko, sú požiadavky kontrolného bodu uspokojené a bunka vstúpi do anafázy a dokončí sa V nej mitóza. Mitotický kontrolný bod je tvorený zložitou sieťou radu proteínov, ktoré sú pre neho nevyhnutné, vrátane členov skupiny MAD (mitotic arrest deficient, MAD 1 - 3) a Bub (Budding uninhibited by benzimidazole,Bub 1 - 3), motorického proteínu CENP-E, kinázy Mps-l, ako i ďalších zložiek, z ktorých V mnohých dochádza k zvýšenej expresii v prolifemjúcich bunkách (napríklad rakovinových bunkách) a tkanivách Yuan B a kol., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405 - 10. Nepostrádateľná úloha kinázovej aktivity Mps-l pri signalizácii V rámci mitotického kontrolného bodu bola preukázaná pomocou umlčiavania génov (sílencingu) použitím shRNA, pomocou chemickej genetiky, ako i chemických inhibitorov kinázy Mps-l Jelluma N a kol., PLos ONE, 2008, 3, e 2415 Jones MH a kol., Current Biology, 2005, 15, 160 - 65Existuje mnoho dôkazov dokladajúcich súvislosť zníženej, ale neúplnej, funkcie mitotického kontrolného bodu s tumorigenézou Weaver BA a Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67,10103 - 5 King RW, Biochimíca et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4 - 14. Naproti tomu bolo zistené, že úplná inhibícia mitotického kontrolného bodu vedie v nádorových bunkách k vážnym poruchám segregácii chromozómov a k indukcii apoptózy Kops GJ a kol., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773 - 85 Schmidt M a Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159 - 63 Schmidt M a Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162 - 81.Vyradenie funkcie mitotického kontrolného bodu prostredníctvom farmakologickej inhibície kinázy Mps-l alebo iných zložiek mitotického kontrolného bodu teda predstavuje nový prístup pri liečení proliferatívnych porúch, vrátane solidných nádorov, akými sú karcinómy a sarkómy, a leukémií a lymfoidných zhubných bujnení alebo iných porúch súvisiacich sV doterajšom stave techniky boli opísané rôzne zlúčeniny, ktoré vykazujú inhibičný účinokW 0 2009/024824 Al opisuje 2-anilinopurín-8-óny ako inhibítory Mps-l na liečenie proliferativnych porúch. W 0 2010/124826 A 1 opisuje substituované imidazochinoxalínové deriváty ako inhibítory kinázy Mps-l. W 0 2011/026579 Al opisuje substituovanéaminochinoxalíny ako inhibítory Mps-l. Boli opísané substituované triazolopyridíny na liečenie alebo profylaxiu rôznych ochoreníW 0 2008/025821 Al (Cellzome (UK) Ltd) sa týka triazolových derivátov ako inhibítorov kináz, najmä inhibítorov ITK alebo PI 3 K, na liečenie alebo profylaxiu imunologických,zápalových alebo alergických porúch. Ako príklady týchto triazolových derivátov sú uvedené zlúčeniny, ktoré obsahujú amidový, močovínový alebo alifatický amínový substituent vW 0 2009/047514 A 1 (Cancer Research Technology Limited) sa týka l,2,4-triazolo-l,5-apyridínových a 1,2,4-triazolo-1,5-c-pyrimidínových derivátov, ktoré inhibujú ñmkciu receptorovej tyrozín-kinázy AXL, a liečenia ochorení a stavov sprostredkovaných receptorovou tyrozín-kinázou AXL, u ktorých dochádza k zlepšeniu pomocou inhibícierakovina a podobne. Ako príklady týchto derivátov sú uvedené zlúčeniny, ktoré obsahujúW 0 2009/010530 Al opisuje bicyklické heteroarylové zlúčeniny a ich použitie ako inhibitorov fosfatidylinozitol(PI)-3 kinázy. Medzi inými zlúčeninami sú uvedené taktiežW 0 2009/027283 Al opisuje triazolopyridínové deriváty a ich použitie ako inhibitorov ASK(kinázy regulujúcej apoptotický signál) na liečenie autoimunitných ochorení a neurodegene rativnych ochorení.W 0 2010/092041 A 1 (Fovea Pharmaceuticals SA) sa týka 1,2,4-triazolo-1,S-aj-pyridínov,o ktorých sa uvádza, že sú užitočné ako selektívne inhibítory kináz, spôsobov výroby týchto zlúčenin a spôsobov liečenia alebo zmierňovania porúch sprostredkovaných kinázami. Ako príklady týchto triazolových derivátov sú uvedené zlúčeniny, ktoré obsahujú 2-chlór-5 hydroxyfenylový substituent V polohe 6 príslušného 1,2,4-triazolo-1,5-a-pyridínu.WO 2011/064328 Al, W 0 2011/063907 Al a W 0 2011/063908 Al (Bayer Pharma AG) sa týkajú 1,2,4-triazolo-l,5-a-pyridínov a ich použitia na inhibíciu kinázy Mps-l.W 0 2011/064328 A 1 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca S 2R predstavuje arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom táto arylová alebo heteroarylová skupina môže byť substituovaná okrem iného skupinou -N(H)C(O)R° alebo -C(0)N(H)R 6 kde R 6 znamená vodik alebo Ci-Cs-alkylovú skupinu, pričom táto Ci-Cs-alkylová skupina je pripadne substituovaná halogénom, hydroxylom, Ci-Cs-alkylom či skupinou R 7 O-. W 02011/064328 A 1 neopisuje zlúčeniny podľa vynálezu, ako sú definované nižšie.W 0 2011/063907 Al opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca SlR 1 predstavuje arylovú skupinu, ktorá je aspoň jedenkrát substituovaná, pričom týmto aspoň jedným substituentom môže byť okrem iného skupina -N(H)C(O)R 5 alebo -C(O)N(H)R° kde R 6 znamená skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho Cs-Cwcykloalkyly, 3- až 10-členné heterocyklyly, aryly, heteroaryly, skupiny -(CH 2)q-(C 3-Cs-cykloalkyl), -(CH 2)q-(3- až 10 členný heterocyklyl), -(CH 2)q-aryl a -(CH 2)q-heteroaryl, pričom zvyšok R 6 je prípadne substituovaný, a q má hodnotu 0, 1, 2 alebo 3R 2 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu symboly R 3 a R 4 môžu okrem iného znamenať vodík aR 5 predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú C 1 C 63 ll(yl 0 Vú skupinu.W 0 2011/063908 A 1 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca S 3R predstavuje arylovú skupinu, ktorá je aspoň jedenkrát substituovaná, pričom týmto aspoň jedným substituentom môže byť okrem iného skupina -N(H)C(O)R 6 alebo -C(O)N(H)R 6 kde R 6 okrem iného znamená skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho Ca-Ce-cykloalkyly, 3 až 10-členné heterocyklyly, aryly, heteroaryly, skupiny -(CH 2)q-(C 3-Ca-cykloalkyl), (CH 2)qR 2 znamená substituovanú alebo nesubstítuovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu symboly R 3 a R 4 môžu okrem iného znamenať vodík aExistujú patentove prihlášky, ktoré sa týkajú l,2,4-triazolo-1,S-a-pyridínov a ich použitiana inhibíciu kinázy Mps-l, ktoré však neboli v čase podania tejto patentovej prihlášky

MPK / Značky

MPK: A61K 31/437, C07D 471/04

Značky: inhibítorov, triazolopyridíny, použitie, substituované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/181-e19655-substituovane-triazolopyridiny-a-ich-pouzitie-ako-inhibitorov-ttk.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované triazolopyridíny a ich použitie ako inhibítorov TTK</a>

Podobne patenty