Spôsob prípravy aloe-emodínu

Číslo patentu: E 7237

Dátum: 11.11.2005

Autori: Di Napoli Guido, Carlino Stefano

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy aloe-emodínu zaloínu. Ďalej je poskytovaný spôsob prípravy reínu a diacereínu z aloínu.0002 Je známe, že diacereín je účinný pri liečbe ochorení súvisiacich sabnorrnálnou degenerácíou spojivovćho tkaniva a najmä pri liečbe zápalových stavov kĺbov a spojivovćho tkaniva, napr. reumatoidnej artritídy, osteoartritídy a osteoporózy, akútneho respiračného syndrómu u dospelých alebo pľúcneho emfyzému.0003 Najznámejší spôsob prípravy diacereínu z aloínu zahŕňa acetyláciu aloínu a následnú oxidáciu acetylovaného produktu zlúčeninou chrómu za vzniku diacereínu.0004 Napríklad W 0-A-98/56750 (Synteco) opisuje spôsob prípravy diacereínu z aloínu,ktorý zahŕňa acetyláciu aloínu za vzniku acetylbarbaloínu, oxidáciu acetylbarbaloínu oxidačným činídlom pozostávajúcim z anhydridu kyseliny chrómovej vroztoku octovej kyseliny za vzniku surového diacereínu a následné čistenie diacereínu.0005 V takomto spôsobe prípravy je používaná oxidácia zlúčeninou chrómu iba v prípade, keď je používaný aloín ako východisková látka vo vysokom stupni čistoty. 0006 Používanie hexavalentných zlúčenín chrómu, napr. anhydridu kyseliny chrómovej(CrO 3), podlieha v súčasnosti prísnym reguláciám kvôli vysokej toxicite a karcinogenite,ako aj škodlivým účinkom na životné prostredie. V budúcnosti môžu zodpovedné orgány obmedziť používanie hexavalentných zlúčenín chrómu v priemysle.0007 Na dosiahnutie farmaceutickej čistoty musí byť surový diacereín získaný oxidáciou acetylbarbaloínu zlúčeninou na báze chrómu podrobený následnému procesu čistenia na získanie diacereínu, ktorý je vpodstate bez nečistôt a najmä bez aloe-emodínu a stôpchrómu. 0008 Avšak je známe, že prečistenie surového diacereínu na jeho získanie bez aloe emodínu a zvyškov chrómu je najmä závažné.0009 V literatúre bolo teda navrhnutých mnoho spôsobov prečistenia surového diacereínu získaného oxidáciou acetylbarbaloínu zlúčeninou na báze chrómu (viď napríklad EP-A-O 636 602 (Laboratoire Medídom), WO-A-00/68179 (Synteco), WO-A 98/56750 (Synteco), WO-A-01/96276 (Synteco), WO-A-2004/O 50601 (Synteco).0010 Avšak známe spôsoby prípravy surového diacereínu získaného oxidáciouacetylbarbaloínu zlúčenínou chrómu majú niekoľko nevýhod spočívajúcich V tom, že ide o komplexné procesy s niekoľkými krokmi a/alebo použitie toxických rozpúšťadiel alebo činidiel a/alebo vyvolávajú značné úbytky na výťažku čistého diacereínu vzhľadom na surový diacereín.0011 Ako altematíva na prípravu diacereínu z aloínu cez acetyláciu aloínu na získanie acetylbarbaloínu bolo vliteratúre navrhnutých niekoľko spôsobov prípravy diacereínu vychádzajúcích z aloe-emodínu. Napríklad bol opísaný spôsob prípravy diacereínu cez oxidáciu aloe-emodínu hexavalentnou zlúčeninou chrómu (Sostanze farmaceutiche,Italian translation a review by R. Longo, OEMF, Milan, 1988, p.596, of Pharmazeutische Wírkstoffe, Synthesen, Patente, Anwedungen, George Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1982-1987).0012 Patent EP 0 928 781 opisuje spôsoby prípravy reínu a diacereínu cez oxidáciu aloeemodínu a jeho triacylderiváty so soľami kyseliny dusitej.0013 V literatúre boli opísané spôsoby prípravy aloe-emodínu semisyntetickými preparatívnyrni procesmi. Chen When-Ho et al. (Journal of Nanjing College of Pharmacy,1986, 17(1), 1-4 Chemical Abstract, Vol. 105, 1986, 10512261382), Vogt et al. (Pharm. Aacta.Helv., vol. 46, no.7, 1971, pages 431-440) a US patent 5,652,265 Vittori et al. opisujú prípravu aloe-emodínu reakciou aloínu s F 6 Cl 3.0014 V Seek E. et al., J. Chem. Soc., vol. l 12(1), 1917, strana 517, je opísané, že oxidáciou aloínu V H 2 O s Carovou kyselinou sa získa aloe-emodín atetrahydroxymetylantrachinón. 0015 V Oesterle, O. A et al., Schwiez. Wochschr, vol. 47,1910, strana 717-21, je opísane, že IOOT aloín je rozložený zahrievaním skyselinou sírovou alebo chlorovodíkovou za0016 Avšak známe spôsoby prípravy aloe-emodínu majú niekoľko nevýhod spočívajúcich v tom, že známe syntetické procesy vyžadujú použitie kovových činidiel alebo iných škodlivých alebo toxických látok a sú nutné komplikované prečisťovacieprocesy na odstránenie zvyškov kovových alebo iných škodlivých činidiel.0017 Teda existuje potreba mať spôsob prípravy aloe-emodínu zaloínu, ktorý nevyžaduje použitie toxíckých alebo škodlivých látok, kde nie je potrebné použitkomplexné čistiace procesy a poskytuje aloe-emodín s dobrým výťažkom a dobrou mieroučistoty. 0018 Existuje potreba mať spôsob prípravy diacereínu z aloínu, ktorý nezahŕňa oxidáciu0019 Po rozsiahlych štúdiách vynálezcovia zistili, že aloe-emodín môže byť ľahko ajvýhodne pripravený zo surového aloínu bez potreby použitia zlúčením chrómu alebo iných toxických alebo škodlivých látok, pričom meradlo použitého spôsobu môže byť ľahko zväčšené na priemyselnú úroveň.0020 Predložený vynález bol dosiahnutý na základe týchto výsledkov. V tomto vynáleze je opísaný spôsob prípravy aloe-emodínu z aloínu zahíňajúci reakciu aloínu rozpustenćho vo viacmocnom alkohole s plynom obsahujúcim kyslík v prítomnosti kyseliny. Kyselina používaná pri oxidácii aloínu je výhodne kyselina dusičná alebo sírová.0021 Aloín je výhodne rozpustený vo viacmocnom alkohole, výhodne etylénglykole alebo propylénglykole, pred reakciou s plynom obsahujúcim kyslík.0022 Výhodne je aloín rozpustený vo viacmocnom alkohole v koncentrácii až do 70 hmot./obj0023 Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je používaný aloín surový aloín extrahovaný z Aloe-Vera obsahujúci aspoň 1 čistého aloínu a výhodne od 30 do 50 čistého aloínu.0024 Výhodne je oxidácia aloínu uskutočňovaná pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 100 do 120 °C pod atmosférou nasýtenou kyslíkom.0025 Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je plyn obsahujúci kyslík výhodne vybraný zo skupiny zahŕňajúcej plynný kyslík a vzduch.0026 Aloe-emodín môže byť výhodne pripravený zo surového aloínu, napr. tak ako je extrahovaný z Aloe-Vera.0027 Výhodne môže byť aloe-emodín získaný zaloínu predloženým spôsobom bez potreby použitia kovových činidiel, vďaka čomu nie je potrebné použiť komplexné procesy čistenia na odstránenie zvyšných kovových iónov.0028 Ďalej je opísaný spôsob prípravy reínu alebo diacereínu ztakto získaného aloeemodínu zahŕňajúci kroky oxidácie aloe-emodínu reakciou s oxidačným médiom bez zlúčeniny chrómu za vzniku reínu a jeho prečistenia.0029 Oxidačne médium bez zlúčeniny chrómu môže zahŕňať soľ kyseliny dusitej,výhodne dusitan sodný. Oxidačné médium bez zlúčeniny chrómu môže výhodne ďalejzahŕňať boritú kyselinou rozpustenú vkyseline sírovej, čím je oxidácía výhodneuskutočňovaná pri teplote V rozmedzí od 110 do 130 °C.0030 Čistenie reínu môže byť Výhodne uskutočňované rozdeľovaním typu kvapalinakvapalina, t.j. medzi nepolárne aprotické organické rozpúšťadlo, ktoré nie je miešateľné s vodou, a vodnú fázu, ktorá má pH v rozmedzí od 9 do 9,5.0031 Výhodne v kroku čistenia reínu je nepolárne aprotické organické rozpúšťadlo, ktoré nie je miešateľné s vodou, vybrané z toluénu a dichlónnetánu. Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je prečistenie rozdeľovaním typu kvapalina-kvapalina uskutočnené kontinuálnou extrakciou typu kvapalina-kvapalina.0032 Získaný reín môže byť acetylovaný reakciou s acetylačným činidlom, výhodne0033 Takto môžu byt reín a diacereín získané z aloínu cez oxidáciu na aloe-emodín bezuskutočnenia oxidácie zlúčeninou chrómu. 0034 Ďalšie zámery a výhodné charakteristiky predloženého vynálezu budú zrejméz patentových nárokov a nasledujúceho detailnćho opisu a príkladov.0035 Spôsob podľa vynálezu zahŕňajúcí oxidáciu aloínu reprezentovaného nasledujúcimza vzniku aloe-emodínu reprezentovaného nasledujúcim vzorcom (II)0036 Aloín je oxidovaný reakciou aloínu rozpusteného vo viacmocnom alkohole s plynom obsahujúcim kyslík V prítomnosti kyseliny. 0037 Podľa predloženého vynálezu nie je stupeň čistoty aloínu ako východiskovej látky

MPK / Značky

MPK: C07C 69/00, C07C 66/00, C07C 51/16, C07C 67/00

Značky: aloe-emodínu, spôsob, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-e7237-sposob-pripravy-aloe-emodinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy aloe-emodínu</a>

Podobne patenty