Test bioekvivalencie pre formulácie obsahujúce železo

Číslo patentu: E 4731

Dátum: 26.08.2002

Autori: Lange Ralph, Helenek Mary Jane, Lawrence Richard

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Test bioekvivalencie pre formulácie obsahujúce železoVynález sa týka rýchleho postupu stanovenia bioekvivalencie železa vo formuláciách k suplementácii železa, najmä komplexov železo-sacharid. na základe kinetiky redukcie trojmocného železa na dvojmocne železo vo vzorke formulácie. Vynález sa tiež týka postupovŽelezo s dextránom bolo vyvinuté na liečenie stavov deficitu železa a pôvodne bolo podávané anemickým pacientom, ktorí netolerovalí rôzne perorálne formulácie obsahujúce soli železa, intramuskulárnymi injekciami. Viď napríklad Lawrence, Development and Comparison of Iron Dextran Products, PDA Journal of Pharmaceutical Science Technology 526) 190-197 (1998). Neskoršie bolo železo s dextránom podávané tiežintravenózne a zistilo sa, že má podobný prínos.Boli vyvinuté rôzne formulácie s obsahom železa. lntravenózne injekcie prípravkov obsahujúcich koloidný hydroxid železitý, najmä železo so sacharózou, sú klínicky indikovaná pri liečení sideropenickej anćmie u pacientov, ktorí prekonávajú dlhodobú hemodialýzu sŽelezo so sacharózou e formulovane ako koloidná sus enzia a odáva sa ako J P P proliečivo vychytávane bunkami retikuloendotelového systému, ktoré uvoľňuje ióny železa. Železo vo forme iónov sa viaže k transferínu, ktor ho ďale trans ortue do kostne drene Y J P J l . kde je využite pri erytropoćzii alebo sa viaže za vzniku feritínu a tvorí zásobu železa v kostnejV ľudskom organizme sa zásoby železa vo forme trojmocného železa nachádzajú ako feritín a hemosiderin. Feritín je tvorený vonkajšou proteínovou schrankou. ktorá obsahuje depotnú dutinu pre polynukleárny hydroxid/fosforečnan železitý s približným zložením(FeOOll)g(Fe)-OP 03 lrl 2). Proteínová schránka feritínu sa skladá z 24 polypeptidových podjednotiek, ktoré tvoria molekulu apoferitínu s priemernou molekulovou hmotnosťou asi440 000. Vonkajšia schránka apoferitínu má priemer asi 13 nanometrov (130 Ä) a vnútornádutina má priemer asi 7 nanometrov (70 Ä).Proteínová schránka feritínu, apoferitín, pôsobí ako enzým feroxidáza pri väzbe a oxidácíi dvojmocného železa, ktoré je potom ukladane v jeho dutine ako jadro polynukleárneho hydroxidu/fosforečnanu železitćho. Feritín môže obsahovať až 4500 polymérovaných železitých iónov a molekulová hmotnosť celej molekuly môže byt vrozmedzí od 700 000 do 800 000. Železo môže tvoriť viac než 30 hmotnosti molekulyV prípade, že množstvo dostupnćho železa prekročí kapacitu feritínu ukladať železo,tvorí sa agregovaný feritín označovaný ako hemosiderín, ktorý je norrnálnou súčasťou systému monocytov-makrofágov. Hemosiderín je tvorený molekulamí feritínu, ktoré postrádąjú časť proteínovej schránky a sú agregovanć. Hemosiderín tvorí asi jednu tretinu normálnych zásob železa a je akumulovaný vo forme nerozpustných granulí V bunkáchFeritín je vodorozpustný a do krvného obehu môže vstupovať osrnózou. Normálne sérove hladiny feritínu sú závislé od pohlavia/veku a sú v rozmedzí medzi 40 a 160 ng/ml. Má sa zato, že cirkulujúci feritín pomaly uvoľňuje dvojmocné železo spolu s reclukčným činidlom, ako je redukovaný ílavinmononukleotid, a v menšej miere kyselina askorbová. Dvojmocne železo je ceruloplasmínom oxidované z päť na trojmocne železo a potom sa pevne viaže ku krvnemu proteínu, apotransferínu, za vzniku transferínu. Molekulováhmotnost transferínu je asi 76 000 a každá molekula má dve väzobné miesta pre železite ióny.Po podaní pacientovi je komplex železo-sacharóza (alebo iný koloid trojmocnćho železa formulovaný napríklad za použitia glukonátu, dextránu sorbitolu alebo dextrínu) zkrvného obehu iychýtávaný makrofágníi retikuloendoteloveho systému a metabolizm-aný nakrvného obehu závisí od veľkosti a zloženia častíc koloidného hydroxidu železitého.Komplexy železa so sacharidmi, ako je komplex železo-sacharóza. sa skladajú z častíc koloidněho hydroxidu železitého (tj. jadier) V komplexe so sacharózou. Jadra železa sa pripravujú tak. že sa chlorid železítý zásadou zneutralizuje na pH 2. Pri tomto pH vyvolá nasýtenie hydroxídovými iónmí tvorbu koloidného hydroxidu železitěho, ktorý následne in situ tvorí komplexy s vhodným sacharidom, ako je sacharóza. Štruktúra jadra železa je v súlade s klasickou koordinačnou chémiou. Sacharid tvorí komplex s jadrom železa tak, žejeho hydroxyskupiny vytesnia molekuly vody viazanej k vonkajšej schránke jadra železa.Väzba medzi jadrom železa a sacharidom je nekovalentná interrnolekulámou interakciou, ako je príťažlivá sila sčasti kladných nábojov atórnov železa na povrchu jadra kzáporným dipólovým momentom hydroxyskupín sacharidu.Napríklad komplex železo-sacharóza má molekulovú hmotnosť (MW) asi 34 000 ažkde n je stupeň polymerácie a m je počet molekúl sacharózy (ClgHggOll) v komplexe s jadromV roztoku je medzi jadrom polynukleárneho polymérovaněho železa (Fn) a jehoZaistenie stabilného vodorozpustného komplexu železa vyžaduje nadbytoksolubilizačného ligandu a rovnováha zodpovedá nasledujúcemu vzorciPrednostný spôsob syntćzy takých komplexov železo~sacharid sú napríklad opísane vPC T patentovej prihláške zverejnenej ako W 0 97/ 1 1711 (1997) (Lawrence et al).Hodnotenie homogenitv komplexu železo-sacharidKomplexy železo-dextrán pripravované neutralizàciou chloridu železiteho za prítomnosti dextránu majú podobný štruktúrny vzorec, ale líšia sa stupňom polymerácíe jadier hydroxídu železitého. Viď napríklad Lawrence (1998). V tomto dokumente sú tiež diskutované postupy stanovenia homogenity veľkosti častíc v komplexe železo-dextrán založené na hodnotení kinetíky redukčnej degradácie. Po opise hodnotenia troch produktov dextrán-železo od rôznych výrobcov je v dokumente uvedené, že medzi nimi boli veľkéStanovenie bioekvivalencie častíc komplexu železo-dextránAko už bolo uvedené vyššie formulácie k suplementácii železa sú zložité koloidné suspenzie, Napríklad podľa monografie USP pre injekcie komplexu železo-sacharóza spoločnosti Luítpold Pharmaceuticals, Inc., zverejnenej V 2. doplnku k USP 25 v júli/auguste 2002, má taká formulácia regulované pH a okrem zložiek železa a sacharózy obsahuje tiež riadené množstvá časticovej hmoty. Porovnanie komerčných prípravkov na báze komplexov trojmocného železa s dextrínom je uvedene v publikácií Emi, et al., Chemical Characterization of lron (lID-Hydroxide-Dextrin Complexes Arzneim-Forsch/Drug Res. 34(1 l)1555-l 559 (1984). V tomto dokumente sa uvádza, že produkty hydrolýzy trojmocnćho železa sa môžu enormne líšiť čo do štruktúrnych, morfologických a chemických vlastností podľa podmienok svojho vzniku a iných faktorov. Pozornosť sa zameriava na typ takých hydrolytických produktov. a nie na oxidačný stav železa, t.j. dvojmocnć železo oproti

MPK / Značky

MPK: G01N 33/84, G01N 31/22, A61K 31/28, G01N 33/20

Značky: železo, bioekvivalencie, obsahujúce, formulácie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-e4731-test-bioekvivalencie-pre-formulacie-obsahujuce-zelezo.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Test bioekvivalencie pre formulácie obsahujúce železo</a>

Podobne patenty