Spôsob prípravy 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H- karbazol-4-ónu

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka antíemetického lieku ondansetron a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinamí akonkrétnejšie záverečnej fázy technologickýchPOZADIE VYNÁLEZU Ondansetron, ktorého systematický chemický názov je l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3(2-mety 1-1 H-imidazo 1-1-y 1)mety 1-4 H-karbazol-4-ón, a ktorého molekulámy vzorec jeje aktívnou zložkou v antiemetických liečivách schválených FDA, ktoré sú určené na liečbu pocitov nevoľnosti a zvracania spojených s chemoterapiami nádorov arádioterapiami ana prevenciu pooperačných pocitov nevoľnosti a/alebo zvracania.Ondansetron je komerčne dostupný v tabletách, ktoré sa rozpadnú v ústach a dihydrát ondansetron hydrochloridu je komerčne dostupný v tabletách a perorálnych roztokoch, každýz nich pod ochranným názvom Zofran ®.Ondansetron má jedno chirálne centrum. ondansetron ako racemát bol po prvý krát opísaný v patentovej literatúre V U.S. patente č. 4 695 578 (patent 578) v roku 1987. Patent 578 opisuje niekoľko spôsobov, ktorými sa môže ondansetron pripraviť. V príklade 7 v patente 578 sa ondansetron pripravil pridaním 0,34 M roztoku soli hydrochloridu 3-(dimetylamíno)mety 1-1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4 H-karbazo 1 ~ 4-ónu vzorca (IIa)Reakcia prebehla pri asi 100 °C a vyžadovala na dokončenie 20 hodín. Ondansetron sa získal s 82 výťažkom po jednej rekryštalizácii. Podľa všeobecnej diskusie o tejto reakcii obsiahnutej v patente 578, táto sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda alebo alkohol, napr. metanol, alebo ich zmesi a pri teplote od 20 °C do 150 °C.V príklade 4 patentu 578 sa ondansetron pripravil N-metyláciou 1,2,3,9-tetrahydro 3-(2-metyl-1 H-imidazol-l-yl)metyl-4 H-karbazol-4-ónu vzorca (IV)Roztok zlúčeniny vzorca (IV) vo vysušenom NN-dimetylformamide sa pridal do roztoku hydridu sodného vo vysušenom dimetylfornramide, čo viedlo k odstráneniu protónu z dusíka na 1,2,3,9 tetrahydrokarbazol-4-ónovom kruhu a výsledný anión reagoval s dimetylsulfátom. Výťažok reakcie bol len 21 . Podľa všeobecnej diskusie tejto reakcie uvedenej v patente 578, reakcia sa môže uskutočňovať v inertnom organickom rozpúšťadle ako je amid, napr. dimetylformamid, éter, napr. tetrahydrofurán, alebo aromatický uhľovodík, napr. toluén.Ďalšie postupy prípravy ondansetronu uvedené V patente 578 zahŕňajú priklad 8, kde sa ondansetron pripravil Michaelovou adíciou Z-metylimidazolu na 9-metyl-3-metylénReakcia prebiehala vo vode pod spätným chladičom počas 20 hodín a prebehla s 44 výťažkom. Podľa všeobecnej diskusie tejto reakcie v patente 578 vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú vodu estery, napr. etylacetát ketóny, napr. acetón alebo metylizobutylketón amidy, napr.dimetylfonnamid alkoholy, napr. etanol a étery, napr. dioxán alebo tetrahydrofurán aleboVpríklade 18 (ii) patentu 578 sa ondansetron pripravil substitúciou 2-metyl-1 Himídazolu za chlór v 3-(chlórmetyl)-1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4 H-karbazol-4-ónu vzorcaca 3 (VI) Reakčné zložky sa miešali vo vysušenom DMF pod dusíkom pri 90 °C počas 3,75 hodín. Reakcia prebehla s približne 72 výťažkom. Podľa všeobecnej diskusie tejto reakcie uvedenej v patente 578 môže reakcia prebiehať v amidovom rozpúšťadle, napr. dimetylformamide valkohole, napr. metanole, alebo priemyselnom denaturovanom liehu alebo v halogćnalkáne, napr. dichlórmetáne. V príklade 19 patentu 578 sa maleinát 2,3,4,9-tetrahydro-9-metyl-3-(2-metyl-1 Himidazol-1-yl)metyl-1 H-karbazolu vzorca (VII)(VII) oxídoval 2,3-dichlór-5,6-dikyano-1,4-benzochinónom (DDQ) vo vysušenom THF a párový ión sa oddelíl za vzniku ondansetronu pri 55 výťažku. V príklade 20, sa DDQ použil na oxidáciu 2,3,4,9-tetrahydro-9-metyl-3-(2-mety 1-lHimidazol- 1 -yl)metyl- 1 H-karbazol-4-olu vzorca (VIII)č a (VIII) s 41 výťažkom (patent 578 v skutočnosti uvádza výťažok zodpovedajúci 413 teoretického výťažku. Najpravdepodobnejšie vysvetlenie tejto chyby je, že sa vynechalo desatinné miesto za desatinnou čiarkou výťažnosti. Preto usudzujeme, že skutočná výťažnosť bola 41). Podľa všeobecnej diskusie V patente 578, sa môže oxidačná reakcia príkladov 19 a 20uskutočňovať v ketónoch, napr. acetóne alebo butáne éteroch, napr. tetrahydrofuráne alebo dioxáne amidoch, napr. dimetylformamide alkoholoch, napr. metanole uhľovodíkoch, napr. benzéne alebo toluéne halogénovaných uhľovodíkoch, napr. dichlórmetáne a vo vode alebo v ich zmesiach.U.S. patent č. 5 478 989 uvádza viacstupňový spôsob prípravy ondansetronu, ktorý sa ukončí krokom N-alkylácie metylénovej skupiny alfa na oxo skupinu 1,2,3,9 tetrahydrokarba zol-4-ónového kruhového systému zlúčeniny vzorca (IX)(IX) 2-metylimidazolom, ktorý dáva zlúčenínu vzorca (X) O ĺHa N n L~J łŕ O CH O OR(X), ktorá sa prevedie in sítu na ondansetron rozštiepením oxalátovej skupiny druhým nukleoñlom(EtO), ktorý je tiež prítomný V reakčnej zmesi. Vypočítaný teoretický výťažok sa pohybuje V rozsahu od 75 do 87,3 .U.S. patent č. 6 388 091 uvádza spôsob prípravy ondansetronu, kde sa silylenoléter

MPK / Značky

MPK: A61P 1/00, C07D 521/00, A61K 31/4164, C07D 403/00

Značky: přípravy, 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1h-imidazol-1-yl)metyl]-4h, spôsob, karbazol-4-ónu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-e2388-sposob-pripravy-1239-tetrahydro-9-metyl-3-2-metyl-1h-imidazol-1-ylmetyl-4h-karbazol-4-onu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H- karbazol-4-ónu</a>

Podobne patenty