Inhalovateľný liek zahrňujúci tiotrópium

Číslo patentu: E 17921

Dátum: 12.12.2012

Autor: Zeng Xian-ming

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka inha|ovateľného lieku a konkrétnejšie roztokového prípravku tiotrópia.0002 Tiotrópium je antichoiinergné činidlo a je indikované ako udržiavacie bronchodilatačné liečenie pre úľavu od príznakov u pacientov s chronickou obštrukčnou pulmonálnou chorobou (COPD). Tiotrópium je predávané ako Spiriva® vo forme inhalačného prášku alebo roztoku na inhaláciu.0003 Predkladaný vyná|ez je zameraný na prípravok tiotrópia. Tiotrópium obsahuje kvartérny amóniový katión a je typicky používané ako bromidová soľ, ktorá má nasledujúcu štruktúru0004 Dva najbežnejšie prístupy k príprave Iiekovej formy inhalovateľných liekov na použitie mimo pohotovostnej miestnosti sú inhalátor suchého prášku(DPI) a tlakový inhalátor s odmeriavanou dávkou (pMDI). Príkladom DPI je predávaný inhalačný prášok. inhalačný prášok obsahuje monohydrát tiotrópium bromid a Iaktózu, uložené vtvrdej kapsuie, a je podávaný použitím inhalátoru suchého prášku HandiHaler®. Avšak pMDI je alternatívny prístup kdodávaniu tiotrópium bromidu do pľúc. Typicky je ochota pacienta vyššia u pMDI, pretože sa ľahšie používa. Navyše DPI trpí nevýhodou vtom, že iba malá čast práško vej aktívnej zložky je skutočne inhalovaná do pľúc.0005 Prípravky pMDI môžu byt predkladané ako suspenzie alebo roztoky. WO 03/082252 poskytuje príklad monohydrátu tiotrópium bromidu v HFA 134 a alebo 227 pripraveného do Iiekovej formy ako suspenzie. Vroztokovom pri EP 2 sos 891 HöRMANNovÁ . TOMEŠ 35 206/H wwwbhtpatentskpravku je aktívna zložka rozpustená v systéme hnacej látky, a preto zabraňuje problémom ako je prípadné zablokovanie dávkovacieho otvoru dýzy pMDI, fyzická nestabilita suspendovaných častíc a požiadavka na použitie suspendačných činidiel, ako sú tenzidy. Roztokové prípravky sa tiež ľahšie vyrábajú. Avšak významný problém spojený s prípravou iiekovej formy soli tiotrópia ako roztokového prípravku je, že aktívna zložka je chemicky nestála v prítomnosti spolurozpúštadla, ako je etanol, vyžadovaného pre rozpustenie aktívnej zložky v hnacej látke HFA.0006 Predávaný roztok na inhaláciu obchádza tento problém úplným vynechaním pMDI. Namiesto toho produkt používa RespimaI® inhalátor mäkkej hmly. Prípravok obsahuje tiotrópium bromid, benzalkónium chlorid, edentát disodný, čistenú vodu a kyselinu chlorovodíkovú 3,6 (pre úpravu pH). Namiesto použitia skvapalnenej hnacej látky inhalátor Respimat® produkuje hmlu pôsobením pružiny vinhalátore. Avšak pMDI je preferovaný prístup a bolo uskutočnených mnoho pokusov pripraviť tiotrópium do iiekovej formy ako pMDI prípravok.0007 WO 94/13262 opisuje použitie anorganických alebo organických kyselín pre stabilizáciu roztokových prípravkov. Avšak opis v uvedenom dokumente je principiálne smerovaný na ipratrópium bromid a nie je zrejmé, ako by malbyt prístup upravený, aby platil pre tiotrópium.0008 US 2005/0058606 rieši problém stabilizácie roztokového prípravkutiotrópium bromidu tiež použitím anorganických alebo organických kyselín.0009 Vznikli však významné obavy o použitie kyselín na stabilizáciu roztokových prípravkov, pretože kyseliny samy o sebe môžu reagovat s kovovými povrchmi plechovej nádržky, čo vedie k prenikaniu kovových solí do prípravku,čo môže viest k ďalšej nestabilite aktívnej zložky a/alebo kontamínácii aktívnej zložky a/alebo kontamínácii prípravku. Napríklad EP 1 666 029 opisuje pMDI roztokové prípravky, v ktorých vnútorné povrchy inhalátora pozostávajú z nerezovej ocele alebo anodicky oxidovaného hliníka alebo v ktorých sú vnútorné povrchy vyložené inertným organickým povlakom, aby sa minimalizovaliúčinky plechovej nádržky na chemickú nestabilitu aktívnej zložky. Navyše EP 2201 934 opisuje pMDI prípravok obsahujúci sol tiotrópia, HFA hnaciu látku, jedno alebo viac spolurozpúšťadiel a minerálnu kyselinu. Tento dokument opisuje dôležitosť použitia aerosólu, ktorý môže byt opatrený tesniacimi krúžkami a tesneniami, ktoré sú v kontakte s prípravkom, vyrobenými z butylového alebo haIogén-butylového kaučuku, aby sa zabránilo nepriaznivým interakciám prí pravku obsahujúceho kyselinu s materiálmi krúžkov a tesnení.0010 WO 2011/061498 opisuje MDI, v ktorom farmaceutický prostriedok zahrňuje anticholinergné činidlo a farmaceuticky prijateľnú hnaciu látku. Zahrnuté sú prípravky obsahujúce vodu, glycerol, etanol a kyselinu citrónovú. W 0 2004/054580 sa týka roztokových prípravkov obsahujúcich tiotrópium a buď anorganickú kyselinu, alebo organickú kyselinu.0011 Preto vdanej problematike zostáva potreba pMDI roztokových prípravkov solí tiotrópia, ktoré sú chemicky stále a ktoré nereagujú nepriaznivo0012 Preto predkladaný vynález poskytuje roztokový prípravok zahrňujúci sol tiotrópia, 12 - 20 etanolu, 0,1 - 1,5 vody, 0,05 - 0,10 kyseliny citrónovej a hnaciu látku HFA, kde percentá sú percentá hmotnostné vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku.0013 Tento prípravok poskytuje presné vymedzenie absolútnych a relatívnych množstiev etanolu, vody a kyseliny citrónovej, aby sa aktívnej zložke poskytol vysoký stupeň chemickej stability bez nepriaznivého ovplyvnenia materiáIu inhalátora.0014 Prípravok z predkladaného vynálezu je roztokový prípravok, a preto prípravok je jediná homogénna fáza. Soľ tiotrópia a kyselina citrónová sú tak rozpustené vo fáze hnacia Iátka/etanoI/voda. Prípravok môže byť ochladený na 4 °C a potom opätovne zahriaty na laboratórnu teplotu bez vyzrážania aktívnej0015 Pretože prípravok je roztok, prípravok nevyžaduje prítomnost tenzidov (ktoré sú používané na stabilizáciu suspendovaných častíc aktívnej zložky vsuspenznom prípravku). Preto nie je nutné pridávať tenzid do prípravku, a preto prípravok z predkladaného vynálezu s whodou neobsahuje tenzid (napr.prípravok obsahuje menej ako 0,0001 hmotnostných tenzidu, vztiahnuté na0016 Prípravok obsahuje soľ tiotrópia, 12 - 20 etanolu, 0,1 - 1,5 vody,0,05 - 0,10 kyseliny citrónovej a hnaciu látku HFA. Všetky percentá sú percentá hmotnostné vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, t.j. celkovú hmotnost prítomnej aktívnej zložky a všetkých pomocných látok. S výhodou prípravok obsahuje 0,15 až 0,75 vody.0017 Predkladaný vynález je použiteľný na soli tiotrópia všeobecne, ale s výhodou predkladaný prípravok obsahuje tiotrópium bromid, čo je najbežnejšie používaná soľ a soľ, ktorá je v súčasnosti na trhu. Preferované množstvá pomocných látok uvedených v tomto dokumente sú konkrétne, ale nie výlučne,navrhnuté na použitie tiotrópium bromidu ako soli tiotrópia.0018 Prítomné množstvo soli tiotrópia sa bude menit v závislosti na dávke tiotrópia, ktorá je požadovaná pre konkrétny produkt. Typicky je sol tiotrópia (s výhodou bromid) prítomná v množstve poskytujúcom 1 - 10 mikrogramov bázy tiotrópia z ventilu na jedno uvedenie do činnosti. S výhodou 2 - 6 mikrogramov bázy tiotrópia z ventilu na jedno uvedenie do činnosti. To je množstvo ekvivaIentu voľnej bázy v odmeriavanej dávke, ako sa zmeria, keď opúšťa ventil. To zodpovedá preferovanému množstvu tiotrópium bromidu 0,00422 - 0,02110 hm.0019 Etanol je s výhodou dehydratovaný etanol podľa US liekopisu. Etanol je predovšetkým prítomný preto, aby solubilizoval soľ tiotrópia. V preferovanom uskutočnení množstvo etanolu je 12 - 15 . Voda je s výhodou čistená voda podľa US liekopisu. Voda je s výhodou prítomná v množstve 0,30 - 0,60 . Kyselina citrónová je svýhodou bezvodá kyselina citrónová podľa US liekopisu. V ďalšom preferovanom uskutočnení množstvo kyseliny citrónovej je 0,05 - 0,08. Predpokladá sa, že relatívne vysoká koncentrácia kyseliny citrónovej poskytuje požadovanú chemickú stabilitu soli tiotrópia. Avšak udržovanie relatívnenízkych množstiev vody bráni kyseline citrónovej v odbúravaní plechovej nádrž ky.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/12, A61K 9/00, A61K 31/46, A61P 11/00

Značky: tiotrópium, inhalovateľný, zahrnujúci

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-e17921-inhalovatelny-liek-zahrnujuci-tiotropium.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhalovateľný liek zahrňujúci tiotrópium</a>

Podobne patenty