Farmaceutické kompozície zahŕňajúce fentanyl na intranazálne podanie

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka farmaceutických kompozícií na intranazálne podanie fentanylu.0002 Nosový spôsob podávania umožňuje rýchly nástup účinku a pohodlné použitie pre pacientov a/alebo opatrovateľa. Tento spôsob podania môže poskytovať najmä rýchlu absorpciu liečiv do krvného obehu. V niektorých prípadoch možno dosiahnuť absorpciu takmer celej dávky a farmakokinetika môže byť zodpovedajúca intravenóznemu podaniu. Takéto rýchle a účinne podanie liečiva môže byť užitočné V liečbe kritických situácií,napríklad bolesti, vrátane prelomovej bolesti, bolesti hlavy a migrény (Nasal Systemic Drug Delivery , Chien a kol., (Eds), Dekker, New York, 1987).0003 Fentanyl (N-(1-fenetyl-4-piperidyl)propionanilid) je silným ópioidovým analgetikom a môže sa použiť na liečbu ťažkej akútnej a chronickej bolesti.0004 V literatúre sa publikovalo, že fentanyl je v nosovej dutine rýchlo a dobre absorbovaný (Stríebel a kol., Brit. J. Anaesthesia, 96, suppl 1, 108, 1993). Okrem toho,účinnosť intranazálneho podania fentanylu na zabezpečenie analgézie u pacientov sa potvrdila radom štúdií (napríklad Striebel a kol., Brit. J. Anaesthesia, 96, suppl l, 108 a 109, 1993 Striebel a kol., Anaesthesia, 48, 753-757, 1993 Majushree a kol., Can. J. Anesth., 49, 190-193, 2002 Toussaint a kol., Can. J. Anesth., 47, 299-302, 2000). Zdá sa,že vo všetkých týchto štúdiách sa na intranazálne podanie fentanylu použili komerčne dostupné injekčné forrnulácie (aplikačné formy) - vo forme kvapiek alebo spreja(Sublimaze®, Janssen ). Komerčne dostupná injekčná formulácia fentanylu obsahuje 0,05 mg fentanylu vo forme citrátu v 1 ml roztoku chloridu sodného a v prípade intranazálneho podania vyžaduje terapeuticky účinná dávka liečiva podanie veľkého množstva kvapaliny. 0005 Fentanyl je v súčasnosti tiež dostupný vo fomne transdermálnej náplastí a transmukóznej pastilky. Transdermálna náplasť (napr. Durogesic®, Janssen) zabezpečuje stabilnú koncentráciu fentanylu V plazme počas dlhej doby a nie je teda vhodná na rýchlu úľavu od silnej bolesti, napríklad od prelomovej bolesti spojenej s terrninálnym štádiom ochorenia alebo od akútnej bolesti spojenej s traumou alebo chirurgickým zákrokom. Transmukózne pastilky (Actiq®, Cephalon Inc.) sa používajú v liečbe prelomovej bolesti a sú dostupné v rade dávok s rozdielnou silou v rozmedzí od 0,2 do 1,6 mg. Absorpcia fentanylu z transmukóznej formulácie je relatívne pomalá. Doba, za ktorú dosiahnekoncentrácia v plazme maximum (Tmax), sa podľa literatúry pohybuje v rozmedzí od 20 do0006 US 6,432,440 opisuje farmaceutické kompozície na podanie na sliznice, zahŕňajúce terapeutické činidlo a pektín s nízkym stupňom esteriñkáeie.0007 WO 03/080022 opisuje kombináciu analgetika a dodávacieho činidla vo farmaceutickej kompozícii, pričom zavedením do nosovej dutiny pacienta, ktorý sa má liečiť, sa vstrebávaním do krvného obehu počas 30 minút dosiahne terapeutická koncentrácia v plazme C.e,0,2 ng/ml alebo vyššia, ktorá sa udržiava aspoň po dobu 2 hodín(TmamO 0008 US 6,387,917 opisuje metánsulfonát morfínu a jeho kompozícia na medicínske použitie, najmä na liečbu bolesti.0009 W 0 02/00195 opisuje kompozície na úľavu od dlhotrvajúcej bolesti súvisiacej so slizničným poškodením, ktoré sa lokálne aplikujú priamo na postihnutú plochu.0010 W 0 02/09707 opisuje liečbu akútnej bolesti dostatočnou dávkou fentanylu intranazálnym podaním, ktoré vedie k nástupu účinku porovnateľnému s intravenóznym podaním a významne rýchlejšiemu nástupu účinku ako v prípade nazálnej titrácie fentanylu.0011 W 0 03/080021 opisuje vodné fonnulácie (aplikačné formy) vhodné na intranazálne podanie buprenorñnu vo forme jeho fyziologicky prijateľnej soli alebo esteru.0012 Stále teda existuje potreba altematívnych spôsobov podania fentanylu, napríklad intranazálnym podaním.0013 Zoznam skôr publikovaných dokumentov v tomto opise, alebo odkazy na ne,nemusia byť nevyhnutne považované za potvrdenie, že sú súčasťou stavu techniky, alebo že sú v odbore dobre známe.0014 Predložený vynález poskytuje kompozíciu vhodnú na intranazálne podanie fentanylu, ktorá rieši jeden alebo viac problémov opísaných vyššie.0015 Prekvapivo sa zistilo, že fentanyl sa dá podať intranazálne v praktickom dávkovom objeme a zabezpečiť rýchlu absorpciu v kombinácii s nižšou maximálnou koncentráciou v plazme, než aká sa dosiahne v prípade intranazálneho podania vo forme jednoduchého vodného roztoku, a predĺžený koncentračný profil v plazme. Ako sa zistilo, tieto výhody sa dajú dosiahnuť pri zachovaní biologickej dostupnosti, porovnateľnej s biodostupnosťou pri intranazálnom podaní jednoduchého vodného roztoku obsahujúceho fentanyl.0016 Porovnateľnou biodostupnosťou sa myslí, že plocha pod krivkou závislostikoncentrácie v plazme od času (AUC) tvorí aspoň 50 , výhodnejšie aspoň 60 anajvýhodnejšie aspoň 70 plochy pod krivkou na intranazálne podanie rovnakej dávky fentanylu vo formejednoduchého vodného roztoku.0017 Jednoduchým vodným roztokom je označený roztok fentanylu a zložky pre vytvorenie izotonického roztoku, napríklad manitolu, dextrózy alebo chloridu sodného, vo vode. Jednoduchý vodný roztok môže voliteľne obsahovať konzervačné činidlo, napríklad benzalkóniumchlorid. Príkladom takéhoto jednoduchého vodného roztoku môže byť roztok zahŕňajúci citrát fentanylu s koncentráciou 1,57 mg/ml, manitol s koncentráciou 48 mg/ml a benzalkóniumchlorid s koncentráciou 0,15 mg/ml vo vode.0018 Predložený vynález poskytuje kompozíciu na intranazálne podanie fentanylu alebojeho farmaceutický prijateľnej soli živočíchovi, ktorá obsahuje vodný roztok(i) fentanylu alebojeho farmaceutický prijateľnej soli a(ii) pektínu so stupňom esterifikácie (hodnotou DE) nižším ako 30 a(iii) nekovového iónového činidla na nastavenie osmolality vybraného z viacsýtnychpod podmienkou, že kompozícia v podstate neobsahuje dvojmocné kovové ióny a že osmolalita kompozície je v rozmedzí 0,1 až 1,0 osmol/kg.0019 V porovnaní sjednoduchým vodným roztokom fentanylu, podávaným intranazálne,poskytujú kompozície podľa predloženého vynálezu v rovnakej dávke nižšie maximálne koncentrácie fentanylu v plazme (Cmax) a voliteľne dlhší koncentračný profil v plazme. Maximálna koncentrácia v plazme (Cmax), dosiahnutá použitím kompozície podľa predloženého vynálezu, sa pohybuje v rozmedzí od 10 do 80 , s výhodou v rozmedzí od 20 do 75 a najvýhodnejšie v rozmedzí od 30 do 70 maximálnej koncentrácie,dosiahnutej použitím identickej dávky fentanylu vo forme jednoduchého vodného roztoku podávaného intranazálne. To znamená, že ak napríklad jednoduchý vodný roztok fentanylu zabezpečí maximálnu koncentráciu Cmax s hodnotou 1000 g/ml, potom sa maximálna koncentrácia Cmax, poskytnutá kompozíciou podľa predloženého vynálezu po podaní identickej dávky fentanylu, pohybuje v rozmedzí 100 až 800 mg/ml, výhodne 200 až 750 g/ml a ešte výhodnejšie 300 až 700 g/ml.0020 Doba, za ktorú dosiahne koncentrácia v plazme maximum (Tmax) PO nazálnom podaní kompozície podľa predloženého vynálezu, je s výhodou v rozmedzí od 5 do 60 minút, výhodnejšie v rozmedzí od 5 do 45 minút a najvýhodnejšie v rozmedzí od 5 do 300021 Fentanyl sa s výhodou použije vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Najvýhodnejšie je použitie citrátu fentanylu.0022 Koncentrácia fentanylu alebo jeho soli v kompozíciách predloženého vynálezu je s výhodou v rozmedzí od 0,05 do 30 mg/ml, výhodnejšie v rozmedzí od 0,1 do 20 mg/ml a najvýhodnejšie v rozmedzí od 0,2 do 16 mg/ml (vyjadrené vo fonne bázy fentanylu). 0023 Výraz farmaceutický prijateľný má význam v odbore bežný a zahŕňa materiály,ktoré sa môžu použiť V komerčne dostupných farrnaceutických alebo potravinových produktoch a/alebo majú štatút GRAS (generally regarded as safe, látka všeobecne uznávaná za nezávadnú) a/alebo sú uvedené v zozname liekov, napr. v Liekopise Spojených štátov amerických alebo v Európskom liekopise.0024 Predložený vynález poskytuje kompozíciu na intranazálne podanie fentanylu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, zahŕňajúcu vodný roztok fentanylu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a pektín s hodnotou DE nižšou ako 30 a nekovove iónové činidlo na nastavenie osmolality, vybrané z viacsýtnych alkoholov a cukrov a ktorá V podstate neobsahuje dvojmocné kovové ióny a jej osmolalita sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 1,0 osmol/kg. Kompozície podľa predloženého vynálezu poskytujú maximálnu koncentráciu fentanylu V plazme (Cmax), ktorá je 10 až 80 maximálnej koncentrácie,ktorá sa dosiahne intranazálnym podaním identickej dávky fentanylu vo forme jednoduchého vodného roztoku.0025 Pektíny sú polysacharidové substancíe, prítomné v bunkových stenách všetkých rastlinných tkanív. Komerčne sa získavajú zo zriedeného kyslého extraktu vnútomej časti kôry citrusov alebo z jablčnej drviny. Pektíny sú heterogénne materiály, zahŕňajúce čiastočne metoxylované polygalakturónové kyseliny.0026 Podiel galakturónových kyselín vo forme metylesteru určuje stupeň esteriñkácie(degree of esterification, DE). Výraz DE je odborníkovi V odbore dobre známy a môže byť vyjadrený ako percentuálny podiel z celkového počtu karboxylových skupín, ktoré sú esterifikované, tzn. ak sú esterifikovaně 4 z celkového počtu 5 karboxylových skupín, je stupeň esterifikácie 80 , alebo ako miera metoxylácie pektínu. Teoretické maximum je 100 , respektíve 16 . DE sa tu V texte používa na označenie celkového percentuálneho podielu esterifikovaných karboxylových skupín. Stupeň esterifikácie (DE) pektínov vyskytujúcich sa v prírode sa líši (v rozmedzí od 60 do 90 ).0027 Pektíny možno rozdeliť na pektíny s nízkym stupňom esteriñkácie (nízkou metoxyláciou) a s vysokým stupňom esteriñkácie (vysokou metoxyláciou). Pektíny snízkym stupňom esterifikácie DE (nízkou metoxyláciou, LM) majú stupeň esteriñkácie

MPK / Značky

MPK: A61K 9/00, A61P 25/04, A61K 31/4468

Značky: fentanyl, intranazálne, kompozície, farmaceutické, podanie, zahŕňajúce

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-e15160-farmaceuticke-kompozicie-zahrnajuce-fentanyl-na-intranazalne-podanie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutické kompozície zahŕňajúce fentanyl na intranazálne podanie</a>

Podobne patenty