Mrazom sušené formulácie FSH/LH

Číslo patentu: E 14156

Dátum: 16.06.2004

Autori: Samaritani Fabrizio, Donati Piergiorgio

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka oblasti mrazom sušených formulácií folikuly stimulujúceho hormónu (FSH),Iuteinizačného hormónu (LH) a zmesi FSH a luteinizačného hormónu (LH), a spôsobov výroby takýchto formulácil.FoIikuIy stimulujúci hormón (FSH). luteinizačný hormón (LH) a choriogonadotropln (CG) sú proteiny, ktoré možno podávať injekciou a ktoré patria do triedy gonadotropínov. FSH. LH a hCG sa používajú samostatne alebo vzmesi pri liečbe neplodnosti a poruchách reprodukcie u mužov aj u žien.V prírode sa FSH a LH produkujú v hypofýze. Na farmaceutické účely sa FSH a LH a ich varianty môžu produkovať rekombinantne (rFSH a rLH), alebo sa môžu vyrobiť z moču žien po menopauzeUžien sa FSH používa na vyvolanie ovulácie (OI) a na kontrolovanú ovariálnu hyperstimuláciu(COH) v postupoch asistovanej reprodukcie (ART). Pri typickom liečebnom režime na vyvolanie ovulácie sa pacientke denne podávajú injekcie FSH alebo jeho variantu (okolo 75 až 300 IU FSH/deň) po dobu od okolo 6 po okolo 12 dnl. Vtypickom Iiečebnom režime kontrolovanej ovariálnej hyperstimulácie sa pacientka denne podávajú injekcie FSH alebo jeho variantu (okolo 150-600 IU FSH/deň) po dobu od okolo 6 po okolo 12 dní.FSH sa používa aj na umele vyvolanie spermatogenézy umužov. ktori trpia na oligospermiu. Režim, pri ktorom sa užíva 150 IU FSH trikrát týždenne vkombinácii s 2500 IU hCG dvakrát týždenne, bol úspešný v dosiahnutí zlepšenia počtu spermií u mužov trpiacich na hypogonadotropný hypogonadizmusĺU žien sa LH používa v kombinácii s FSH pri Oi a COH obzvlášť u takých pacientok, ktoré majú veľmi nízke hladiny endogénneho LH alebo majú rezistenciu na LH, ako sú napr. ženy trpiace na hypogonadotropný hypogonadizmus (HH, WHO skupina I), alebo staršie pacientky (t.j. 35 ročné alebo staršie) apacientky, uktorých je problém s implantáciou embrya alebo s predćasným spontánnym potratom. LH v kombinácii s FSH je tradične dostupný v prípravku pod názvom ľudské menopauzálne gonadotropiny (hMG), ktoré sa extrahujú z moču žien po menopauze. Hodnota pomeru aktivity FSHLH v hMG je 11.CG pôsobí na ten istý receptor ako LH a vyvoláva tie isté odozvy. CG má dlhšl cirkulačný polčas než LH. preto sa obyčajne používa ako dlho pôsobiaci zdroj aktivity LH. CG sa používa v režimoch OI a COH scieľom napodobniť prirodzenú kulmináciu LH a vyvolať ovuláciu. Injekcia ľudského choriového gonadotropínu (hCG) sa používa na vyvolanie ovulácie na konci stimulácie pomocou FSH alebo zmesou FSH a LH. Počas stimulácie OI a COH sa môže CG použiť aj spolu s FSH za účelom poskytnúť LH aktivitu počas stimulácie u pacientok, u ktorých je potrebná LH aktivita,teda u takých pacientok, o ktorých sa hovorilo vyššie.FSH. LH a CG sú členmi rodiny heterodimérnych glykoproteinových hormónov, ktorá zahŕňa aj hormón stimulujúci štitnu žľazu (TSH). Členmi tejto rodiny sú heterodiméry obsahujúce a a i podjednotku. Pösobenlm nekovalentných interakcil sa tieto podjednotky držia pohromade. Heterodimér ľudského FSH (hFSH) pozostáva zo (i) zrelej glykoprotelnovej alfa podjednotky 92 aminokyselín,ktorá je spoločná aj pre ostatných členov ľudskej rodiny (tj. chorionový gonadotropin (CG),luteinizačný hormón (LH) a hormón stimulujúci štltnu žľazu (,.TSH) a zo (ii) zrelej beta podjednotky 111 aminokyselín, ktorá má jedinečné FSHZ. Heierodimér ľudského LH pozostáva zo (i) zrelej glykoprotelnovej alfa podjednotky 92 aminokyselín a (ii) zo zrelej 112 beta podjednotky, ktorá má jedinečne LHa. Alfa a beta podjednotky týchto glykoprotelnov môžu mať tendenciu disociovat vo formuláciách V dôsledku interakcie s konzervačným prostriedkom, povrchovo aktívnou látkou alebo inými excipíentmi. Disociácia týchto podjednotiek vedie k strate biologickej účinnosti..2 FSH je formulovaný pre intramuskulárne (IM) alebo subkutánne (SC) injekcie. FSH sa dodáva vlyofilizovanej (tuhej) forme vo fíaštičkách alebo ampulách vdávke 75 lU/flaštičku a 150 |U/flaštičku s trvanlivostou jeden a pol až dva roky pri teplote skladovania 2 - 25 °C. Injekčný roztok sa formuluje zriedenlm lyofilizovaného produktu vodou pre injekcie (WFI). Na vyvolanie ovulácie alebo kontrolovanú ovariálnu hyperstimuláciu sa odporúča podávať injekcie denne s počiatočnými dávkami 75 IU až 600 lU po dobu až 10 dnl. V závislosti na reakcii pacientky je možné použit až tri cykly liečenia s narastajúcimi dávkami FSH. Pri lyoñlizovaných prípravkoch pacient potrebuje. aby sa zriedila nová fľaštička Iyofilizovaného materiálu riedidlom aaby sa podala bezprostredne po zriedení raz denne. Príbalový leták N 1700101 A, publikovaný vo februári 1996, pre Fertinexm(urofolitropln pre injekcie, prečistený) pre subkutánne injekcie Serono Laboratories, Inc., Randolph, MA.FSH bol taktiež formulovaný vjednodávkovom ako aj vo viacdávkovom kvapalnom formáte vo fľaštičkách alebo v ampulách. Jednodávkove formáty musia zostať stabilná a účinné počas skladovania pred ich použitím. Viacdávkové formáty musia zostať nielen stabilne a účinné počas skladovania pred ich použitlm, ale musia zostat stabilne a účinné a relatívne bez baktérií počas obdobia podávania v režime viacnásobných dávok. po narušenl uzáveru ampuly. Vzhladom na tieto skutočnosti viacdávkové formáty obsahujú baktériostatické činidlo.LH je formulovaný pre intramuskulárne (IM) alebo subkutánne (SC) injekcie. LH sa dodáva v lyofilizovanej (tuhej) forme vo flaštičkách alebo ampulách v dávke 75 lU/fíaštičku s trvanlivosťou jeden apol roka až dva roky pri teplote skladovania 2 - 25 °C. Injekčný roztok sa formuluje zriedenlm Iyotilizovaného produktu vodou pre injekcie (WFI). Na vyvolanie ovulácie alebo kontrolovanú ovariálnu hyperstimuláciu v kombinácii s FSH sa odporúča podávat injekcie denne s počiatočnými dávkami 75 lU až 600 IU LH po dobu až desať dnl.US 5 384 132 opisuje prípravky obsahujúce lyotilizovaný gonadotropln, ktore obsahujú FSH a LH a stabilizátor, ktorým je sol dikarboxylovej kyseliny. ako je napríklad citran avolitelne obsahujú sacharózu a povrchovo aktívne látky. Na dosiahnutie stability je prítomnosť soli dikarboxylovej kyseliny podľa tohto dokumentu záväzná.EP 0 618 B 08 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) opisuje farmaceutickú kompozlciu,ktorá obsahuje tuhú dokonalú zmes gonadotroplnu a stabilizujúce množstvo sacharózy samej alebo v kombinácii s glyclnom.EP 0 814 841 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) opisuje stabilnú kvapalnú farmaceutickú kompozlciu, ktorá obsahuje rekombinantný ľudský choriový gonadotropln (hCG) a stabilizujúce množstvo manitolu.EP 0 448 146 (AKZO N.V.) opisuje stabilizovaný gonadotropln, ktorý obsahuje jeden hmotnostný diel gonadotroplnu a 200 až 10 000 hmotnostných dielov stabilizátora vo forme soli dikarboxylovej kyseliny, ktorý je asociovaný s gonadotropínom.EP 0 853 945 (Akzo Nobel N.V.) opisuje kvapalnú formuláciu obsahujúcu gonadotropin, ktorá obsahuje FSH a LH a ktorá sa vyznačuje tým, že formulácia obsahuje gonadotropln a stabilizujúce množstvá polykarboxylovej kyseliny alebo jej soli alebo tioeterovej zlúčeniny. Podobne ako v US 5 384 132 je prítomnost soli dikarboxylovej kyseliny záväzná, aby sa získala stabilná formulácia.W 0 00104913 (Eli Lilly and Co.) opisuje formuláciu, ktorá obsahuje FSH alebo variant FSH, ktorý obsahuje alfa a beta podjednotku a konzervačnú látku vybratú zo skupiny pozostávajúca z fenolu,m-krezolu, p-krezolu, o-krezolu, chlórkrezolu, benzylalkoholu, alkylparabenu (metyl, etyl, propyl,butyl a pod.), benzalkóniumchloridu, benzetbniumchloridu, dehydrooctanu sodného atimerosalu alebo ich zmesi vo vodnom rozpúšťadle.Cielom tohto vynálezu je poskytnúť nové mrazom sušené formulácie zmesí FSH a LH, poskytnúť spôsoby ich prípravy a spôsoby ich farmaceutického alebo veterinárneho použitia na liečenie porúch plodnosti.-3 V prvom aspekte poskytuje tento vynález mrazom sušenú formuláciu. ktorá pozostáva z FSH alebo jeho variantu, ako aj z LH alebo jeho variantu. povrchovo aktívnej látky, ktorá sa vyberie spomedzi Tween 20 (polyoxyetylén (20) sorbitanmonolaurát), Tween 40 (polyoxyetylén (20) sorbitanmonopalmitát), Tween 80 (polyoxyetylén (20) sorbítanmonooleát), antioxidantu, ktorým je metionin,fosfátového pufra a stabilizátora a izotonického činidla, ktoré sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z monosacharidov. disacharidov a cukrových alkoholov.V druhom aspekte poskytuje tento vynález sposob výroby mrazom sušenej formulácia. ktorý zahŕňa tvorbu zmesi pozostávajúca z FSH alebo jeho variantu a z LH alebo jeho variantu. povrchovo aktívnej látky, ktorá sa vyberie spomedzi Tween 20 (polyoxyetylén (20) sorbilanmonolaurát). Tween 40 (polyoxyetylén (20) sorbitanmonopalmitát), Tween 80 (polyoxyetylén (20) sorbitanmonooleát). antioxidantu, ktorým je metionin, fosfátového pufra a stabilizátora a izotonického činidla, ktoré sa vyberie zo skupiny pozpstávajúcej z monosacharidov. disacharidov a cukrových alkoholov,a pôsobenie lyoñlizácie na túto zmes.V treťom aspekte poskytuje tento vynález výrobok na farmaceutické použitie pre ľudl, obsahujúci prvý zásobník naplnený mrazom sušenou formuláciou, ktorá pozostáva z FSH ako aj z LH alebo z variantov FSH alebo LH, povrchovo aktívnej látky, ktorá sa vyberie spomedzi Tween 20 (polyoxyetylén (20) sorbitanmonolaurát), Tween 40 (polyoxyetylén (20) sorbitanmonopalmitát). Tween 80(polyoxyetylén (20) sorbitanmonooleát), antioxidantu, ktorým je metionin, fosfátového pufra a stabilizátora a izotonického činidla. ktoré sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z monosacharidov. disacharidov a cukrových alkoholov a druhý zásobník. ktorý obsahuje rozpúšťadlo na rozrobenie prášku.Zmiešané FSH/LH formulácie podľa tohto vynálezu vylepšili alebo zvýhodnili vlastnosti alebo stabilitu asú prospešné pri liečení neplodnosti užien a/alebo mužov. Okrem toho sú tieto formulácia a výrobky vhodné na použitie v injekčných a altematlvnych systémoch podávania napr.,avšak neobmedzujú sa. na nazálne, pulmonálne, transmukózne. transdermálne, orálne, subkutánne, intramuskulárne alebo parenterálne dlhodobé uvoľňovanie. Vobzvlášt výhodnom uskutočnenl sú formulácia podľa tohto vynálezu pre subkutánne a/alebo intramuskulárne injekcie. V porovnani so známymi komerčnými produktmi môžu mať poskytnuté formulácia FSH. LH alebo FSH a LH variantov aj zvýšenú účinnosť in vivo v priebehu času zabránenim alebo znlženlm straty aktivity alebo stability. alebo tým, že sa zlepšl niektorý aspekt účinnosti alebo vhodnosti ich podávania, napr. aspoň jeden zo spôsobu. frekvencie. dávkovania, pohodlnosti, jednoduchosti použitia, biologickej aktivity in vitro alebo in vivo a podobne.Pri použití v tomto texte sa folikuly stimulujúci hormón alebo FSH, týka takého FSH, ktorý bol vytvorený ako zrelý proteln s plnou dĺžkou, ktorý obsahuje. ale neobmedzuje sa len na ľudský FSH alebo hFSH. či už vytvorený rekombinantne alebo izolovaný z ľudských zdrojov, ako je moč postmemopauzálnych žien. Protelnová sekvencia alfa podjednotky ľudského glykoprotelnu sa uvádza v SEQ ID č 1 a proteinová sekvencia beta podjednotky ľudského FSH sa uvádza v SEQ ID č 2.Výraz variant FSH znamená zahrnutie takých molekúl, ktoré sa líšia v aminokyselinovej sekvencli,v glykozylačnej schéme alebo vo viazanosti medzi podjednotkaml od ľudského FSH, ale prejavujú FSH-aktivitu. Príklady zahŕňajú CTP-FSH, dlhodobo posobiaci modiñkovaný rekombinantný FSH,ktorý pozostáva z a podjednotky divokého typu a hybridnej B podjednotky, v ktorej sa karboxylový terminál peptldu hCG fúzoval na C-terminál IS podjednotky FSH, ako sa opisuje v LaPolt a kol. Endocrinoloýy 1992. 131, 2514-2520 alebo Klein a kol Development and characterization of a Iong-actíng recombinant hFSH agonist Human Reprod. 2003, 18, 50-56. Súčasťou je aj jednoreťazcový CTP-FSH, molekula s jedným reťazcom, ktorá pozostáva z nasledujúcich sekvencií (od N-terminálu po C-terminál)kde BFSH znamená lš-podjednotku FSH. GhCG CTP (113-145) znamená karboxylový terminál peptídu hCG a oFSH znamená o-podjednotku FSH, ako sa opisuje vKlein ako/. Iné príklady-4 variantov FSH zahŕňajú FSH mo|eku|y, ktoré majú prídavné glykozylačné miesta začlenené do dalalebo lł-podjednotky, ako sa opisuje vo W 0 01/58493 (Maxygen), najmä však tak, ako sa opisuje v nárokoch 10 a 11 vo W 0 01/58493 a FSH mo|eku|y s S-S väzbami medzi podjednotkami, ako saopisuje vo wo 98/58957.Varianty FSH, o ktorých sa píše vtomto texte, zahŕňajú aj delécie karboxylového terminálu beta podjednotky, ktoré sú kratšie ako zrelý proteín v plnej dĺžke SEQ ID čz 2. Delácie karboxylových terminálov ľudskej beta podjednotky sú uvedené v SEQ IDS č 3, 4 a 5. Rozumie sa tomu tak, že varianty karboxylových terminálov beta reťazca tvoria diméry so známou alfa podjednotkou, pričom sa vytvorí heterodlmér variantu FSH.Heterodiméry FSH alebo heterodimery variantov FSH sa móžu vyrábať akýmkoľvek vhodným spôsobom, ako napr. rekombinantne, izoláciou alebo purífikáciou z prírodných zdrojov, čo môže byt tento prípad, alebo chemickou syntézou alebo akoukoľvek ich kombináciou.Použitie terrnlnu rekombinantný sa týka príprav FSH, LH alebo FSH a LH variantov, ktoré sa vyrábajú pomocou rekombinantnej DNA technológie (pozri napríklad W 0 85/01958). Sekvencie pre genomické a cDNA klony FSH sú známe pre alfa a beta podjednotky niektorých druhov. Jedným príkladom spôsobu expresie FSH alebo LH za použitia rekombinantnej technológie je transfekcia eukariotických buniek s DNA sekvenciami kódujúcich alfa a beta podjednotky FSH alebo LH či už na jednom vektore alebo na dvoch vektoroch s každou podjednotkou, ktorá má oddelený promótor,ako sa opisuje v Európskom patente č. EP 0 211 894 a EP 0 487 512. Ďalší príklad použitia rekombinantne technológie na výrobu FSH alebo LH je pri použití homológnej rekomblnácie na vloženie heterológneho regulačného segmentu pri fungujúcom pripojení na endogénne sekvencie,ktoré kódujú podjednotky FSH alebo LH, ako sa opisuje v Európskom patente č. EP 0 505 500(Applied Research Systems ARS Holding NV).FSH alebo variant FSH. ktorý sa používa v súvislosti s týmto vynálezom. sa môže vyrobiť nielen rekombinantnými spôsobmi včítane získavania zcicavčlch buniek, ale môže sa aj purifikovat z biologických zdrojov, ako je napr. moč. Medzi prijateľné metodológie patria tie, ktoré sú oplsané v Hakola, K. Molecular and Cellular Endocrinology, 12759-69,1997 Keene, a kol., J. Biol. Chem 2644769-4775, 1989 Cerpa-Poljak. a kol Endocrinology, 1321351-356, 1993 Dias, a kol., J. Biol. Chem 26925289-25294, 1994 Flack. a kol., J. Biol. Chem 2691401544020, 1994 a Valove, a kol., Endocrinology, 1352657-2661,1994, U.S. Patent 3.119.740 a US Patent č. 5,767,067.Pri použití v tomto texte sa Iuteinizačný hormón, alebo LH týka takeho LH, ktorý bol vytvorený ako zrelý proteín v plnej dĺžke, ktorý obsahuje, ale neobmedzuje sa len na ľudský LH alebo hLH, či už vytvorený rekombinantne alebo izolovaný zľudských zdrojov, ako je napríklad moč postmenopauzálnych žien. Proteínová sekvencia alfa podjednotky ľudského glykoprotelnu sa uvádza v SEQ lD č 1 a protelnová sekvencia beta podjednotky ľudského LH sa uvádza v SEQ ID č 6. Vo výhodnom uskutočnení je LH rekombinantný.Výraz variant LH znamená zahrnutie takých molekúl, ktoré sa líšia v aminokyselinovej sekvencii, v glykozylačnej schéma alebo v inter-podjednotkovej väzbe od ľudského LH, ale prejavujú LHaktivitu.LH heterodiméry alebo varianty LH heterodimérov sa môžu vyrábať akýmkoľvek vhodným sposobom, ako napr. rekombinantne. izoláciou alebo purifikáciou z prírodných zdrojov. čo može byt tento prípad, alebo chemickou syntezou alebo akoukoľvek ich kombináciou.Výraz podať alebo podávanie znamená zaviesť formuláciu podľa vynálezu do tela pacienta, ak je potrebná na liečenie ochorenia alebo stavu.Termín pacient znamená cicavca. ktorému sa lieči ochorenie alebo stav. Pacienti sú. ale neobmedzuje sa to len na cicavce nasledujúceho pôvodu, ľudia, ovce, ošípané, kone, hovádzl dobytok, králik a podobne.Temiín účinnosť vo vzťahu k FSH aktivite znamená schopnost FSH forrnulácie alebo zmesnej formulácia vyvolat biologické odozvy spojené s FSH. ako je napr. prírastok ovariálnej hmotnosti

MPK / Značky

MPK: A61K 9/19, A61K 47/26, A61K 38/24

Značky: sušené, mrazom, formulácie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-e14156-mrazom-susene-formulacie-fsh-lh.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Mrazom sušené formulácie FSH/LH</a>

Podobne patenty