Benzopyránový derivát a liek s jeho obsahom

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané benzopyránové deriváty definované vzorcom (I), kde R1 a R2 reprezentuje každý nezávisle C1-6alkylová skupina atď., R3 reprezentuje hydroxylová skupina atď., R4 reprezentuje vodíkový atóm atď., R6 reprezentuje vodíkový atóm, R7 reprezentuje vodíkový atóm atď., X chýba alebo reprezentuje C=O atď., R8 reprezentuje vodíkový atóm, C1-6alkylová skupina atď., R9 reprezentuje vodíkový atóm alebo nitroskupina atď., kde R9 reprezentuje nitroskupinu, Y reprezentuje C4-8alkylénová skupina, -(CH2)m-CR11R12-(CH2)n- alebo -(CH2)0-O-(CH2)p-, R5 reprezentuje vodíkový atóm, aminoskupina, C1-6alkoxyskupina, C1-6alkyltioskupina, C1-6alkylaminoskupina, C1-6alkoxykarbonylaminoskupina atď., alebo ich farmaceuticky prijateľné soli. Tieto zlúčeniny sú užitočné ako antiarytmické látky.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka benzopyránových derivátov majúcich účinok na predĺženie refraktémej periódy, ktoré sú používané pri liečbe arytmií u cicavcov vrátane človeka.Doteraj ší stav technikyAko benzpyránové deriváty sú známe 4-acylamíno-benzopyránové deriváty, ktorých príklady uvádza spoločnosť Cromaklim (otvorená patentová prihláška Japanese Patent Application č. 58-67683). O týchto 4-acylaminobenzpyránových derivátoch, ktorých príklady uvádza spoločnosť Cromaklim, je známe, že otvárajú ATP senzitívne K kanály a že sú účinné pri liečbe hypertenzie a astmy, ale neuvádza sa tu možnosť liečby arytrnií v dôsledku predĺženia reüaktérnej períódy.V súčasnosti majú konvenčné antiarytmické látky majúce predlžujúci účinok na refraktému periódu ako hlavnú funkciu (ako sú napríklad antiarytmické látky z Triedy I klasifikácie týchto látok podľa Vaughan Williamse alebo d-sotalol patriaci do Triedy IH) veľmi nebezpečné arytmogénne účinky, ktoré môžu viesť k náhlej smrti v dôsledku napríklad torsade de pointes spôsobených extenziou akčného potenciálu komorovej svaloviny so vzťahom k predlženiu refraktérnej periódy, čo sa stáva terapeutickým problémom. Preto sú požadované látky majúce menej nežiaducich účinkov.Vynálezci predkladaného vynálezu uskutočnili intenzívne vyhľadávanie a študovali zlúčeniny majúce predlžujúci účinok na refraktérnu periódu, selektívnejšie na predsieňovú svalovinu ako na komorovú svalovinu a zistili, že zlúčenina definovaná vzorcom (l) má predlžujúei účinok na refraktému periódu selektívne na predsieňovú svalovinu bez akéhokoľvek vplyvu na refraktérnu periódu a akčný potenciál komorovej svaloviny.Vynálezci predkladaného vynálezu študovali intenzívne benzopyránovć deriváty a prekvapivo zistili, že zlúčenina definovaná vzorcom (I) má silný predlžujúci účinok na refraktěrnu períódu, a že je užitočná ako antiarytnncká látka. Predkladaný vynález bol vykonaný na základe tohto zistenia.Predkladaný vynález sa týka benzopyránového derivátu deñnovaného vzorcom (I)R 1 a R 2 reprezentujú každý nezávisle vodíkový atóm alebo Cmalkylová skupina, v ktorej spomenutá alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná halogénovým atómom, hydroxylovou skupinou alebo C 1. óalkoxyskupinou, v ktorej spomenutá alkoxyskupina môže byť voliteľne substituovaná atómom fluóru, R reprezentuje hydroxylová skupina alebo Cmalkylkarbonyloxy skupina, R reprezentuje vodíkový atóm alebo R 3 a R 4 spolu tvoriaväzbu, R 5 reprezentuje vodíkový atóm, R 7 reprezentuje vodíkový atóm alebo Cmalkylová skupinaX chýba alebo reprezentuje C O alebo S 02, R 8 reprezentuje vodíkový atóm alebo Cpóalkylová skupina, v ktorej spomenutá alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou alebo Cmalkoxy skupinou, R 9 reprezentuje vodíkový atóm alebo nitroskupina, keď R 9 predstavuje vodíkový atóm, Y reprezentuje C 3.galkylénová skupina alebo -(CH 2)m-CRI Rl 2-(CHz)-, kde m a n reprezentuje každý nezávisle 0, l, 2, 3 alebo 4 a m n je 2 alebo viac kde m reprezentuje O, R a R reprezentuje každý nezávisle Cmalkylová skupina, kde mreprezentuje číslo iné ako 0, R a R reprezentuje každý nezávisle Cpgalkylová skupina alebo hydroxylová skupina alebo R a R spolu tvoria atóm kyslíka, 10R 5 reprezentuje atóm iluóru, trifluórometylová skupina, aminoskupina, Cmalkyltioskupina, Cmalkyl-aminoskupina, di-Cmalkylaminoskupina, Cmalkylkarbonylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, Cmalkylaminokarbonylová skupina, di-Cmalkylaminokarbonylová skupina, Cmalkylkarbonylová skupina, Cwalkoxykarbonylová skupina, Cwalkoxykarbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, Cpgalkylsulfonylová skupina, karboxylová skupina alebo benzoylová skupina, ktorá môže byť voliteľné substituovaná Cmalkylovou skupinou, Cmalkoxyskupinou, halogénovým atómom, nitroskupinou alebo kyanoskupinoua keď R 9 reprezentuje nitroskupinu, Y reprezentuje Cngalkylćnová skupina, -(CHz)m-CR 1 1 R 2-(CH 2)-, kde m., n, R a R sú rovnaké, ako je uvedené alebo -(CH 2)o-O-(CH),-, kde o a p reprezentuje každý nezávisle 2, 3 alebo 4, R 5 reprezentuje vodíkový atóm, atóm fluóru, trifluórometylová skupina, hydroxylová skupina, formamidová skupina, aminoskupina, Cmalkoxyskupina, Cmcykloalkylová skupina, Cmalkyltioskupina, Cbóalkylaminoskupina, C 1.óalkyl-sulfonylaminoskupina, Cwaminokarbonylaminoskupina, Cmalkylaminokarbonylová skupina, dí-Cmalkylaminokarbonylová skupina, Cpgalkylkarbonylová skupina, Cwalkoxykarbonylskupina,Calkoxylkarbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, Cláalkylsulfonylová skupina, karboxylová skupina alebo benzoylová skupina, ktorá môže byť voliteľné substituovaná Cmalkylovou skupinou, Chgalkoxyskupinou, halogénovým atómom, nitroskupinou alebo kyanoskupinoualebo jeho farmaceutický prij ateľná soľ.Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu má silný predlžujúci účinok na refraktému periódu a môže byť použitá ako liek na liečbu arytmií.Príslušné substituenty zlúčeniny (I) podľa predkladaného vynálezu sú ilustrované konkrétne špecificky nasledujúcim spôsobomAko Cmalkylové skupiny môžu byť spomenuté metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, a c-propyl atď.Ako Cmalkylové skupiny môžu byť spomenuté metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl,s-butyl, t-butyl, c-butyl, l-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, i-pentyl, neopentyl, ZJ-dimetylpropyl, c-pentyl, l-hexyl, 2-hexyl, 3-hexy 1, l-metyl-n-pentyl, LLZ-uimetyl-n-propyl, LLI-trimetyl-n-propyl, 3,3-dimetyl-n-butyl,a c-hexyl atď. Prednostne môže byť spomenutý metyl, etyl, n-propyl, i-propyl a n-butyl.Ako halogénový atóm môže byť spomenutý atóm tluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu. Prednostne môže byť spomenutý atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu.Ako Cmalkoxy skupiny môžu byť spomenuté metoxy, etoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy,s-butoxy, t-butoxy, l-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, i-pentyloxy, neopentyloxy, 2,2-dimetylpropoxy,I-hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 1-metyl-n-pentyloxy, LLZ-lrimetyl-n-propoxy, l,2,2-trimetyl-n-propoxy, 3,3-dimetyl-n-butoxy atď. Prednostne môžu byť spomenuté metoxy, etoxy, n-propoxy a i-propoxy.Ako Cagalkylénové skupiny môžu byť spomenuté butylén, pentylén, hexylén, heptylén a oktylén atď. Prednostne môže byť spomenutý pentylén.Ako Cualkylénové skupiny môže byť spomenutý okrem uvedených Cngalkylénových skupín propylén. Prednostne môže byť spomenutý pentylén.Ako Cmalkylkarbonyloxyskupiny môžu byť spomenuté metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, i-propylkarbonyloxy, n-butylkarbonyloxy, i-butylkarbonyloxy, s-butylkarbonyloxy, t-butylkarbonyloxy, l-pentylkarbonyloxy, 2-pentylkarbonyloxy, 3-pentylkarbonyloxy, i-pentylkarbonyloxy, neo-pentylkarbonyloxy, t-pentylkarbonyloxy, l-hexyl-karbonyloxy, Z-hexylkarbonyloxy, 3-hexylkarbonyloxy, l-metyl-n-pentylkarbonyloxy, l,1,2-trimetyl-n-propylkarbonyloxy, 1,2,2-trimetyl-n-propylkarbonyloxy a 3,3-dimetyl-n-butylkarbonyloxy atď. Prednostne môžu byť spomenuté metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, i-propylkarbonyloxy, n-butylkarbonyloxy a t-butylkarbonyloxy.Ako Cmcykloalkylové skupiny môžu byť spomenuté c-propyl, c-butyl, c-pentyl, c-hexyl, c-heptyl a c-oktyl atď. Prednostne môže byť spomenutý c-propyl, c-butyl, c-hexyl.Ako C.5 alkyltio skupiny môžu byť spomenuté metyltio, etyltio, n-propyltío, i-propyltio, c-propyltio, n-butyltio, i-butyltio, s-butyltio, t-butyltío, l-pentyltio, Z-pentyltio, S-pentyltio, i-pentyltio, neo-pentyltio, t-pentyltio, l-hexyltio, Z-hexyltio, 3-hexyltio, c-hexyltio, 1-metyl-n-pentyltío, 1,l,2-trimetyl-n-propyltio,1,2,2-trimety 1-n-propy 1 tio a 3,3-dimétyl-n-butyltio atď. Prednostne môžu byť spomenuté metyltio, etyltio, n-propyltio, i-propyltio a n-butyltio.Ako Cwalkylaminoskupiny môžu byť spomenuté metylamino, etylamino, n-propylamino, i-propylamino, c-propylamino, n-butylamino, i-butylamino, s-butylamino, t-butylamino, c-butylamino, l-pentylamino, Z-pentylamino, 3-pentylamino, i-pentylamino, neo-pentylamino, t-pentylamino, c-pentylanrino, l-hexylamino, Z-hexylamino, S-hexylamíno, c-hexylamino, l-metyl-n-pentylamino, 1,1,2-tIimetyl-n-propylamino, l,2,2-trirnetyl-n-propylamino a 3,3-dimety 1-n-butylamino atď. Prednostne môžu byť spomenuté metylarnino, etylamino, n-propylamino, i-propylamino a n-butylanlino.Ako di-Cmalkylaminoskupíny môžu byť spomenuté dimetylamino, díetylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, di-c-propylanlino, dí-n-butylanúno, di-i-butylamino, dí-s-butylamíno, di-t-butylamíno, dí-c-butylamino, di-l-pentylanlino, di-Z-pentylarmno, di-3-pentylamino, di-í-pentylatnino, dí-neo-pentylatníno,di-t-pentylanxino, di-c-pentylamino, di-l-hexylanxíno, di-Z-hexylamíno, di-3-hexylamino, dí-c-hexylamino,di-(l-metyl-n-pentybamíno, di-(1,LZ-tximetyl-n-propynamino, di-(1,ZJ-Irímetyl-n-propyhamino, di-(3,3-dimetyl-n-butyD-amíno, metyl-(étyhanüno, metyl-(n-propybamíno, metyl-(í-propynamino, metyl-(c-propyDamino, metyl(n-butyl)amino, metyl(i-butyl)amíno, metyl(s-butyl)amino, metyl(t-butyl)amino, mety 1(c-butyl)a.tnino, ety 1(n-propyl)amino, ety 1(i-propy 1)amino, ety 1(c-propyl)a 1 níno, eryl(n-butyl)an 1 íno, etyl(i-butyl)amino, ety 1(s-buty 1)amino, ety 1(t-buty 1)a 1 níno, etyl(c-butyl)an 1 ino, n-propyl(i-propyl)amíno, n-propy 1(c-propyl)amino, n-propy 1(n-butyl)an 1 ino, n-propyl(i-butyl)amino, n-propyl(s-butyl)amíno, n.-propy 1(t-buty 1)amino,n-propyl(c-buty 1)amino, i-propyl(c-propyl)amino, i-propyl(n-butyl)amino, í-propyl(i-butyl)annino, i-propyl(s-butyl)amino, i-propy 1(t-buty 1)atníno, i-propyl(c-butyi)amino, c-propy 1(n-butyl)amino, c-propyl(i-butyl)amino, c-propyl(s-butyl)amino, c-propyl(t-butyl)anuno, c-propy 1(c-butyl)amíno, n-butyl(í-butyl)amíno, n-butyl(s-butyl)amino, n-butyl(t-buty 1)amíno, n-butyl(c-butyl)annno, i-buty 1(s-buty 1)amino, i-butyl(t-butyl)amino, í-butyl(c-butyí)amíno atď. Prednostne môžu byť spomenuté dímetylamino, dietylamino, dí-n-propylamino, dí-i-propylamino a dí-n-butylamino.Ako Cmalkylkarbonylamínoslcupíny môžu byť spomenuté metylkarbonylanuno, etylkarbonylanuno, n-propylkarbonylamino, í-propylkarbonylamino, n-butylkarbonylamino, i-butylkarbonyl-anlino, s-butylkarbonylamíno, t-butylkarbonylarmno, l-pentyl-karbonylanlíno, Z-pentylkarbonylamíno, 3-pentylkarbonylamino,í-pentyllcarbonylanníno, neopentylkarbonylanxino, t-pentyl-karbonylamino, l-hexylkarbonylamino, 2-hexy 1 karbonylamino a 3-hexylkarbonylamino atď. Prednostne môžu byť spomenuté metylkarbonylamíno, etylkarbonylamino, n-propylkarbonylamino, í-propylkarbonylanlino a n-butylkarbonylamino.Ako Cwalkylsulfonylanxinoskupiny môžu byť spomenuté metylsulfonylamino, etylsulfonylannno, n-propylsulfonylamino, í-propylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, i-butylsulfonylamino, s-butylsulfonylamino, t-butylsulfonylamíno, l-pentylsulfonylamíno, 2-pentylsulfonylan 1 ino, 3-pentylsulfonylamino, i-pentylsulfonylamino, neopentylsulfonylannno, t-pcntylsulfonylanúno, l-hexylsulfonylannino, Z-hexylsulfonylamino a 3-hexy 1 su 1 fonylannno atď. Prednostne môžu byť spomenuté metylsulfonylannno, etylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, i-propylsulfonylamino a n-butylsulfonylamino.Ako Cmalkylaminokarbonylskupiny môžu byť spomenuté metylatnínokarbonyl, etylamínokarbonyl, n-propylamínokarbonyl, i-propylaminokarbonyl, n-butylannnokarbonyl, í-butyl-aminokarbonyl, 3-butylaminokarbonyl, t-butylanlínokarbonyl, l-pentylaminokarbonyl, Z-pentylaminokarbonyl, B-pentylaminokaIbonyl, i-pentylanxinokarbonyl, neopentylaminokarbonyl, t-pentylaminokarbonyl, l-hexylannnokarbonyl,Z-hexylamjnokarbonyl a S-hexylamínokarbonyl atď. Prednostne môžu byt spomenuté metylamínokarbonyl,etylatrnnokarbonyl, n-propyl-anlinokarbonyl, i-propylaminokarbonyl a n-butylanünokarbonyl.Ako di-Cmalkylanünokarbonylskupiny môžu byť spomenuté dimetylannnokarbonyl, díetylamínokarbonyl, di-n-propylaminokarbonyl, di-i-propylaminokarbonyl, di-c-propyl-aminokarbonyl, di-n-butylannnokatbonyl, dí-í-butylamino-karbonyl, di-s-butylaminokarbonyl, dí-t-butylaminokarbonyl, dí-c-butylaminokarbonyl, di-l-pentylaminokarbonyl, di-Z-pentylamínokarbonyl, dí-ĺł-pentylarmnokarbonyl, dí-i-pentylaminokarbonyl, dí-neopentylaminokarbonyl, dí-t-pentylaminokarbonyl, di-c-pentylaminokarbonyl, dí-1-hexy 1 amínokarbonyl, di-Z-hexylamínokarbonyl a di-S-hexylamínokarbonyl atď. Prednostne môžu byť spomenuté dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, di-n-propylaminokarbonyl, di-i-propylaminokarbonyl, dí-c-propylanlinokarbonyl a dí-n-butylamínokarbonyl.Ako Cwalkylkarbonylskupiny môžu byť spomenuté metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, i-propylkarbonyl, n-butylkarbonyl, i-butylkarbonyl, s-butylkarbonyl, t-butylkarbonyl, l-pentylkarbonyl, 2-pentylkarbonyl, 3-penty 1 karbony 1, í-pentylkarbonyl, neopentylkarbonyl, t-pentylkarbonyl, l-hexylkarbonyl,Z-hexylkarbonyl a 3-hexy 1 karbony 1 atď. Prednostne môžu byť spomenuté metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, í-propylkarbonyl a n-butylkarbonyl. .Ako Cmalkoxykarbonylskupiny môžu byť spomenuté metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, í-propoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, i-butoxykarbonyl, s-butoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, 1-pentyloxykarbonyL Z-pentyloxykarbonyl, ĺš-pentyloxykarbonyl, í-pentyloxykarbonyl, neopentyloxykarbonyl, t-pentyloxykarbonyl, l-hexyloxykarbonyl, Z-hexyloxykarbonyl a 3-hexyloxykarbonyl atď. Prednostne môžu byť spomenuté metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, í-propoxy-karbonyl, n-butoxykarbonyl, i-butoxykatbonyi, s-butoxykarbonyl a t-butoxykarbonyl.Ako Calkoxykarbonylanlinoskupiny môžu byť spomenuté metoxykarbonylamino, etoxykarbonylamíno,n-propoxykarbonylamino, i-propoxykarbonylanlino, n-butoxy-karbonylannno, i-butoxykarbonylamino, s-butoxykarbonylannno, t-butoxykarbonylanüno, l-pentyloxykarbonylamíno, Z-pentyloxykarbonylamíno, 3 pentyloxykarbonylamíno, i-pentyloxykarbonylamino, neopentyloxykarbonylarruno, t-pentyloxykarbonylamino, l-hexyloxykarbonylannno, Z-hexyloxykarbonylamino a 3-hexyloxykarbonylamino atď. Prednostne môžu byť spomenuté metoxykarbonylamino, etoxykarbonylanuno, n-propoxykarbonylamino, í-propoxy 5Ako Cmalkylsulfonylove skupiny môžu byť spomenuté metánsulfonyl a etánsulfonyl.Ako prednostné zlúčeniny použité v predkladanom vynáleze môžu byť spomenuté nasledujúce zlúčeniny. 1. Benzopyránový derivát definovaný vzorcom (I) alebo jeho farmaceuticky prijateľné soľ, kde R a R predstavuje metylová skupina, R 3 predstavuje hydroxylová skupina a R 4 predstavuje atóm vodíka.2. Benzopyránový derívát definovaný vzorcom (I) alebo jeho farmaceuticky prijateľné soľ, kde X predstavuje C O, R 7 predstavuje atóm vodíka a R 3 predstavuje metylová skupina.3. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľné soľ podľa spornenutého bodu 1), kde X chýba a4. Benzopyránový derivát alebo jeho fannaceutícky prijateľné soľ podľa spomenutého bodu 2), kde R 9 predstavuje atóm vodíka.5. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa spomenutého bodu 2), kde R 9 predstavuje nitroskupiuu.6. Benzopyránový derivát alebo jeho famiaceuticky prijateľné soľ podľa spomenutého bodu 3), kde R 9 predstavuje atóm vodíka.7, Benzopyránový derivát alebo jeho fannaceuticky prijateľné soľ podľa spomenutého bodu 3), kde R 9 predstavuje nitroskupínu.Konkrétne príklady zlúčenin, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, nasledujú, ale predkladaný vynález nie je nimi obmedzený. Me znamená metylovú skupinu, Et znamená etylovú skupinu, Pr znamená propylovú skupinu, Bu znamená butylovú skupinu, Pen znamená pentylovú skupinu, Hex znamená hexylovú skupinu. Ac znamená acetylovú skupinu (COCH 3), Ph znamená fenylovú skupinu,n znamená normálny, i znamená izo, ť znamená terciámy a ť znamená cyklo.H H (CH)3 NH Me Me (Cl-iz), NHMe Me Me (CH 2)5 CogH MB Me (CH 2)5 NMC Me Me (CH 1)5 COMe Me Me (CHzh CONH Me Me (CHz)3 C 0 gEt Me Me (CH 2)4 CONHMe Me Me (CH)5 NH Me Me (CH 2)5 NH Me ME (cHůą Me Me (CH)4 C 0 Me Me Me (CH 2)5 C 02 MC ME MC MG MB (CH 2)4 Me Me (CH 1)4 CHMeCH NH Me Me (CHz)CMe(CHz) NH Me Me (CH 2)5 CONH Et Et (CH)5 CONHMe Et Et (GHz) NHMe n-Pr n-Pr (CH 2)5 NH

MPK / Značky

MPK: A61P 9/00, C07D 311/00

Značky: derivát, benzopyránový, obsahom

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-287023-benzopyranovy-derivat-a-liek-s-jeho-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Benzopyránový derivát a liek s jeho obsahom</a>

Podobne patenty