Hydroxymatairezinol na prevenciu rakoviny

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný hydroxymatairezinol alebo jeho geometrický izomér, alebo jeho stereoizomér na použitie pri prevencii rakoviny, niektorých nerakovinových od hormónov závislých ochorení a/alebo kardiovaskulárnom ochorení u ľudí, vo forme určenej na podanie obsahujúcej jeho účinné množstvo. Tiež sa opisuje spôsob zvýšenia hladiny enterolaktónu alebo iného metabolitu hydroxymatairezinolu v ľudskom sére, čo je príčinou prevencie rakoviny alebo určitých nerakovinových ochorení závislých od hormónov u ľudí, založeného na podávaní hydroxymatairezinolu príslušnej osobe. Ďalej sú uvádzané farmaceutické prípravky, potravinové prísady a potravinové výrobky obsahujúce hydroxymatairezinol.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka hydroxyrnatairezinolu alebo jeho geomctrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru na použitie pri prevencii rakoviny, určitých nerakovinových ochorení závislých od hormónov a/alebo kardiovaskulámych ochorení u ľudí, založených na podávaní hydroxymatairezinolu príslušnej osobe. Vynález sa tiež týka hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrickěho izoméru, alebo jeho stereoizoméru na použitie na zvýšenie hladiny enterolaktónu alebo iného metabolitu hydroxymatairezinolu v ľudskom sére, čo je príčinou prevencie rakoviny alebo určitých nerakovinových ochorení závislých od hormónov u ľudí, založeného na podávaní hydroxymatairezinolu príslušnej osobe. Ďalej sa vynález týka farmaceutických prípravkov, potravinových prísad a potravinových výrobkov obsahujúcich hydroxyrnatairezinol.Formou odkazu sú tu začlencnc publikácie a ďalšie materiály, ktoré sa použili na objasnenie podkladu vynálezu, najmä na poskytnutie doplnkových detailov týkajúcich sa praxe.Lignany sa defmujú ako trieda fenolických zlúčenín s 2,3-dibenzylbutánovým skeletom. Vytvára sa zlúčením monomérnych jednotiek nazývaných prekurzory, ako je napríklad kyselina škoricová, kávové., ferulová, kumarová a galová (Ayres a Loike, 1990). Lignany sú široko rozšírené v rastlinách. Môžu sa nachádzať V rôznych častiach (korene, listy, stonky, semená, plody), ale prevažne v malých množstvách. V nmohých zdrojoch (semená, plody) sa lignany nachádzajú ako glykozidické konjugáty spojené s vláknitou zložkou rastlín. Najbežnej šímí zdrojmi cicavčích prekurzorov lignanov v potrave sú surové obilné výrobky. Najvyššie koncentrácie v jedlých rastlinách sa našli v ľanovom semienku, nasledovali surové obílné výrobky, najmä ražné. Produkcia lignanov u cicavcov z rôznej rastlinnej potravy je uvedená v tabuľke č. 1.Význatrmé množstvo lignanov sa tiež nachádza v ihličnanoch. Typ lignanov sa v rôznych druhoch odlišuje a množstvo lignanov je v rôznych častiach stromov rôzne. Typickými lignanmi v jadrovom dreve urasteného smreka (Picea abies) sú hydroxyrnatairezinol (HMR), oL-konidendrín, kyselina konidendrínová, matairezinol, izolaricirezinol, sekoizolaricirezinol, liovil, picearezinol, laricirezinol apirrorezinol (Ekman 1979). Najčastejšie sa vyskytujúcou samostatnou zložkou lignanov v smreku je HMR, asi 60 percent celkových lignanov, ktorý sa vyskytuje prevažne v nekonjugovanej voľnej forme. Koncentrácia lignanov v silných koreňoch je 2 až 3 . Veľa lignanov sa vyskytuje v jadrovom dreve vetiev (5 až 10 ) a V ohyboch a najmä v hrčiach, kde môže byť nmožstvo lignanu vyššie než 10 (Ekman, 1976 a 1979). Tieto koncentrácie sú asi IGO-krát vyššie v porovnaní s mletým ľanovým práškom, ktorý je známy ako materiál bohatý na lignan.Chemická štruktúra hydroxymatairezinolu jeLignany možno izolovať napríklad z vlákien tlakového dreva. Tieto vlákna pochádzajú z tlakového dreva stoniek a hrčí (frakcia nadrnemých štiepkov) zhoršujúcich kvalitu papiera (Ekman, 1976).Rastlinné lígnany ako napríklad matairezinol a sekoizolaricirezinol sú črevnou mildoílórou prevedené na zodpovedajúce cicavčie lignany enterolaktón a enterodiol (Axelson a kol., 1982). Tie prechádzajú enterohepatickou cirkuláciou a sú vylúčené v moči ako glukoronidové konjugáty (Axelson a Setchell, 1981). Experimentálnym dôkazom chemopreventívnych účinkov lignanov je podávanie vysokotučnej stravy s múkou z ľanového semienka bohatou na lígnany (5 alebo 10 ) alebo s ľanovými lignanmi (cekoizolaricirezinoldiglykozid, SDG), ktoré zabránilo rozvoju rakoviny pŕs pri krysách indukovanej antiestrogensenzitívnym DBMA (Serraino a Thornpson, 1991 a 1992 Thompson a kol., 1996 a a 1996 b). Došlo k obmedzeniu proliferácie epiteliálnych buniek, jadrových aberácií, rastu tumorov a rozvoja nových tumorov. Vysoký príjem lignanov môže tiež chrániť pred experimentálne vyvolanou rakovinou prostaty a hrubého čreva. Diéma raž (ob 10sahujúca lignany) zabránila rastu transplantovaného prostatického adenokarcinómu Dunning R 3327 v ranom štádiu pri lcrysách (Zhang a kol., 1997 Landstrom a kol., 1998). Percento zvierat so zjavnýrni nádormi, objem nádorov a rýchlosť rastu boli podstatne nižšie. Navyše podávanie ľanových semienok alebo SDG inhibovalo tvorbu chemicky indukovaných aberujúcich tubulârnych žliaz v hrubom čreve krýs (Serraino a Thompson, 1992 Jenab a Thompson, 1996). Protirakovinový účinok môže byť teda spôsobený slabým estrogénorn/antiestrogénom podobnými vlastnosťami a/alebomechanizmami, ktoré nie sú dobre pochopene.Vylučovanie enterolaktónu močom a jeho koncentrácia V sére sú nízke u žien s rakovinou pŕs (Ingram akol., 1997 Hultén a kol., 1998), čo naznačuje, že lignany sa chápu ako chemopreventívne. O cicavčích lignanoch (enterolaktón a enterodiol) sa usudzuje, že modülujú s hormónmi súvisiace nádory, ako napríklad rakovinu pŕs, vďaka svojej štruktúmej podobnosti s estrogćnmi. Enterolaktón mal slabú estrogénnu účinnosť v bunkách MCF-7 (Mousavi a Adlercreutz, 1992), ale nemal žiadnu estrogénnu odozvu pri hmotnosti rnaternice myší (Setchell a kol., 1981). Ako známe pôsobenie podobného estrogénu zvýšilo kŕmenie krýs SDG počas gravidity a kojení hmotnosť maternice v čase odstavenia, ale efekt nebol zrejmý v neskorších štádiách(Tou a kol., 1998). Možné protirakovinové účinky sa tiež spájali sich antiestrogénnymi účinkami (Waters s Knowler, 1982). Inhíbícia aromatázy cicavčím lignanom, enterolaktónom, naznačuje mechanizmus, ktorým spotreba na lignany bohatej potravy môže prispievať k zníženiu od estrogénu závisiacich ochorení, ako je rakovina pŕs (Adlercreutz a kol., 1993 Wang a kol., 1994). Potenciálna antioxidačná aktivita lígnanov môže tiež predstavovať mechanizmus spojený s preventivnym účinkom lignanov pri rozvoji rakoviny. Navyše cicavčie lignany sa ukázali ako inhibítor premeny testosterónu na S-ct-dihydrotestosterón (DHT), silný vnútrobunkový androgén, V koncentráciách dosiahnutých u ľudí (Evans a kol., 1995). Zníženie koncentrácie DHT by mohlo zmeniť riziko rakoviny prostaty (PC) a benígnej prostatickej hyperplázie (BPH).Je možné, že lignany ako prekurzory enterolaktónu môžu tiež zmiemiť symptómy dolných močových ciest (LUTS) a gynekomastiu. Na základe výsledkov obdržaných na zvieracích modeloch si myslíme, že estrogény majú dôležitú úlohu vo vývoji svalovej dysfunkcie zúčastňujúce sa na uretrálnej dyssynergii, ktorá sa prejavuje ako dyssynergia lcrčka močového mechúra alebo pseudodyssynergia vonkajšieho zvierača (Su-eng akol., nepublikované pozorovania). Tieto neurosvalové zmeny sú aspoň čiastočne vrátené inhibítorom aromatázy (MPV-2213 ad), čo ukazuje na úlohu estrogénov. Navyše gynekomastia, ktorá je indukovaná expoziciou estrogénov alebo prítonmosťou zvýšeného pomeru estrogénu k androgénom, sa môže úspešne liečiť inhibítorom arornatázy. Schopnosť lignanov inhibovať S-ot-reduktázu a/alebo aromatázu, spojená s ich potencionálnyrni antioxidačnými účinkami, môže predstavovať mechanizmy spojené s preventivnymi účinkami ligandov pri vývoji hormonálnych ochorení u mužov.Žiadne údaje o možných účinkoch lignanov na ľudí nie sú k dispozícii. Súčasné teórie o účinkoch lignanov na ľudí boli odvodené zo štúdii účinkov stravy doplnenej ľanovými produktmi (a teda lignanmi). Ľanové semená v strave žien spôsobili zmeny v menštruačnom cykle (Phipps a kol., 1993). Subjekty, ženy s normálnym cyklom, mali dlhšiu priememú dĺžku luteálnej fázy a vyšší pomer progesterónu/ 17 B-esuadiolu v sére počas luteálnej fázy, keď jedli 10 g prášku z ľanových sernienok denne ako prípravok k ich obvyklej strave(Phipps a kol., 1993). Žiadne významné rozdiely v cykloch testovanej a kontrolnej skupiny alebo v koncentráciách estrogénu alebo 17 B-estradíolu sa nezistili. Neboli ani významné rozdiely medzi testovanou a kontrolnou skupinou v koncentráciách estrogénov u žien v menopauze (Brzezinski a kol. 1997). Prídavok ľanových semíen zvýšil koncentráciu SHBG (proteín, ktorý vo veľkom množstve viaže estradiol) v sére. To je typický estrogénny efekt v pečeňovom tkanive. Zvýšená koncentrácia SHGB na druhej strane znižuje biodostupnosť endogénnych estrogénov. U zdravých mladých mužov nemali krátkodobé (6 týždňov) prídavky ľ nových semíen do stravy (10 g/deň v dolkoch) žiadny významný účinok na koncentráciu testosterónu vplazme (Shultz a kol., 1991) índukujúci nedostatok estrogenicidy v mužskom organizme. Zhrnuté, tieto štúdie ukazujú, že lignany môžu mať slabé honnonálne (estrogénne a antíestrogénne) účinky, ale mechanizmus ich účinkov sa nemôže plne opísať honnonálnyrni efektmi.Na záver, izolované cicavčie lignany neboli skôr k dispozícii v dostatočnom množstve, aby sa mohli použiť na pokusy na zvieratách alebo pri klinických testoch a jediná možnosť, ako zvýšiť príjem lignanov, bola zvýšiť spotrebu na vlákniny bohatých zložiek potravy, ako sú ľanove sernienka. HMR alebo akýkoľvek iný lignan, ktorý je efektívne premenený na enterolaktón, a môže sa produkovať/izolovať vo väčších množstvách, bude cenný pri rozvoji farmaceutických prípravkov a potravinových produktov, ako sú funkčné potraviny na chemoprevenciu rakoviny a ďalších hormonálnych a kardiovaskulárnych ochorení.Podstata vynálezu Z jedného hľadiska sa tento vynález týka spôsobu prevencie rakoviny, určitých nerakovinových ochorenízávislých od hormónov a/alebo kardiovaskulárnych ochorení u ľudí a zahŕňa podávanie účinného množstva hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru.Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka spôsobu zvýšenia hladiny enterolaktónu alebo iného metabolitu hydroxymatairezínolu v ľudskom sére, čo je príčinou prevencie rakoviny alebo určitých nerakovinových ochorení závislých od horrnónov u ľudí, čo zahŕňa podávanie účinného množstva hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru tejto osobe.Z tretieho hľadiska sa vynález týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinné množstvo hydroxyrnatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru v kombinácii s farmaceutický prijateľnýrn nosičom.Zo štvrtého hľadiska sa vynález týka produktu, obsahujúceho kvapalnú alebo tuhú látku obohatenú hydroxyrnatairezinolom alebo jeho geometrickým izomérom, alebo jeho stereoizomérom, na použitie ako prísada do potravinových výrobkov. Z piateho hľadiska sa vynález týka potravinového výrobku, obsahujúceho účinné množstvo hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru.Prehľad obrázkov na výkresochObrázok 1 ukazuje koncentračnú závislosť inhibície arornatázy lignanmi v JEG-3 bunkách.Obrázok 2 ukazuje estrogénnu aktivitu v bunkách MCF-7 V prítorrmosti a neprítomnosti HMR, kde proliferácia buniek kontrolnej vzorky je nastavená na 100 počet experimentov je n 3-4, znázorňuje významne sa líšiace od kontrolnej vzorky Akontrolná vzorka (nosič bez horrnónov), B nosič estradiol 109 M, c nosič HMR 104 M estradiol 109 M.Obrázok 3 ukazuje maternicovú hmotnosť nedospelých krýs kŕmených HMR alebo inhibítorom aromatázy, kde na osi y je vynesená relatívna hmotnosť maternice (mg/kg telesnej hmotnosti) nedospelých krýs ošetrených HMR alebo MPV-22 l 3 ad, pričom znázorňuje významne sa líšiace od kontrolnej vzorky.Obrázok 4 ukazuje protinádorové účinky HMR proti nádoru prsnej žľazy indukovanému DMBA pri samiciach krýs.Obrázok 5 ukazuje vylučovanie lignanov V moči krýs ldmených rôznymi dávkami HMR, kde hodnoty HMR sú vyjadrené ako priemer s vyznačenou úsečkou smerodatnej odchýlky počet zvierat na ošetrenú skupinu je n 2, okrem kontrolnej vzorky, kde n 1 a znamená enterolaktón, b znamená esterodiol, c znamenáTento vynález sa týka použitia lignanu, hydroxymatairezinolu (HMR) na prevenciu rakovinových, nerakovinových, od horrnónov závislých ochorení a kardiovaskulárnych ochorení pridávaním uvedeného HMR do potravín alebo jeho použitím ako farmaceutického prípravku. Prekvapivo HMR je metabolizovaný in vivo na enterolaktón, o ktorom sa predpokladá, že je aspoň čiastočne zodpovedný za protinádorové vlastnosti lignanov. Antioxidačná aktivita HMR in vitro je silná a táto vlastnosť naznačuje, že HMR môže tiež zabrániť kardiovaskulámym ochoreniam vďaka ochrannému účinku proti škodlivým voľným zlúčeninám kyslíka v tele. Vynález sa tiež týka použitia HMR ako prísady do potravín na zvýšenie stability potravin (napríklad inhibuje oxidáciu lipidov a pigmentov a straty vitamínov, čo spôsobuje stratu nutričnej hodnoty a vznik nežiaducich pachových látok v potravinách).Metóda podľa tohto vynálezu je obzvlášť účinná pri prevencii rakovínových ochorení, ako je rakovina pŕs, rakovina prostaty a rakovina hrubého čreva, nerakovinových od horrnónov závislých ochorení, ako sú symptómy dolnej časti močových ciest, uretrálnej dyssynergie, nestabilita močového mechúra, upchatie výtoku močového mechúra, benígna prostatická hyperplázia a gynekomastía u mužov a kardiovaskulárnych ochoreniach spôsobených oxidovaným LDL v sére.Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu je výhodne na orálne podávanie. Potrebné množstvo aktívnej zložky (HMR) bude rôzne podľa konkrétnych podmienok. Typická dávka sa pohybuje od zhruba 10 po zhruba 100 mg na deň a dospelú osobu.Čo sa týka potravinovej prísady podľa vynálezu, môže byť hydroxymatairezinolom obohatené akákoľvek jedlá netoxická tuhá alebo kvapalná látka vhodná na zmiešame s HMR bez ovplyvnenia vlastností HMR. Hlavnou úlohou tejto látky je uľahčiť presné dávkovanie HMR. Vhodná. koncentrácia je napríklad od 100 mg do 1 g HMR na 100 g obohacovanej látky.Potravinovým produktom podľa tohto vynálezu sú najmä funkčné potraviny, nutríčný doplnok, živiny,farmaceutické potravinové prípravky, doplnková výživa, zdravá výživa, potravinové vzorky alebo akýkoľvek potravinový produkt. Vhodná koncentrácia HMR vpotravinových produktoch je napríklad od l do 20 mg HMR na 100 g potravinového produktu.Funkčné potraviny podľa tohto vynálezu môžu byť napriklad maslo, margarín, sušienky, chlieb, sladké pečivo, bonbóny, cukrovinky, jogurt alebo iný fermentovaný mliečny výrobok, alebo cereálie, ako je müsli.Prídavok hydroxymatairezinolu je účinný najmä na zvýšenie stability potravín v zmysle inhibície oxidácie lipidov, vitamínov a pigmentov, ktoré spôsobuje stratu nutričnej hodnoty a vznik nežiaducich pachových látok v potravinách. Vhodná koncentrácia HMR na tieto účely je napríldad okolo 0,1 .Izolácia HMR na použitie v tomto vynáleze sa môže uskutočniť z frakcie nadmerných štiepkov (zahŕňajúcich vetvy, ohyby a hrče) tlakového dreva a použitie HMR je pri prevencii ochorení, ako je rakovina a kardiovaskuláme ochorenie.Vlastnosti HMR sa skúmali siedmimi rôznymi skúškamiMeranie antioxidačnej kapacity in vitro.Meranie kapacity inhibície aromatázy v bunkách J EG-3.Hodnotenie estrogénnej a antiestrogénnej aktivity biologickou skúškou rastu matemice.Meranie estrogénnej a antiestrogénnej aktivity pri dospelých cicavcoch krýs.Skúmanie protínádorovej aktivity na modeli rakoviny prsnej žľazy pri krysách indukovanej DMBA. Analýza rnetabolitov v moči krýs po rôznych dávkach HMR.Izolácia a čistenie HMT v množstvách dostatočných na biologické testy boli skôr nemožné, pretože ide o súčasť lignanov dreva, ktoré sa pomeme zle charakterizovali. Pochopenie distribúcie HMR v rôznych častiach srnreka (Ekman 1976 a 1979) poskytlo príležitosť na detailné štúdium lignanov a najmä HMR.Medzi dávkami HNIR a množstvom enterolaktónu v moči sa našla lineárna korelácia. Enterolaktón je dobre známy cicavčí lignan vytváraný črevnými baktériami z matairezinolu alebo oxidáciou enterodiolu(Axelson a Setchell, 1981 Axelson a kol., 1982). V moči sa našlo iba nepauné množstvo nemetabolizovaného HMR a ďalších metabolitov (enterodiol a 7-hydroxyenterolaktón). Ich množstvo zostalo nezmenené, aj keď sa zvyšovala denná dávka HMR. Tieto poznatky ukazujú, že HMR sa metabolicky premenil na enterolaktón, a ďalej že enterolaktón vzniknutý z HMR demetylačnýrni a dehydroxylačnými pochodmi sa nepremieňa na enterodiol. Na základe štruktúry HMR sa očakávalo, že 7-hydroxyenterolaktón bude hlavným metabolitom HMR, ale nebolo to tak. Počas metabolizmu dochádza k elirninácii tejto hydroxylovej skupiny. Metabolizmus HMR sa odlišuje od metabolizmu SDG. SDG je metabolizovaný na enterodiol, ktorý je čiastočne oxidovaný na enterolaktón (Rickard a kol., 1996, Lampe a kol., 1994). HMR tak ponúka výhodu oproti SDG ako priamy prekurzor enterolaktónu.HMR mal slabý, pokiaľ vôbec nejaký estrogćnny účinok na maternicu lcrýs alebo na samčie organizmy. V bunkách MCF-7 ukazoval slabú, ale nijak významnú aktivitu podobnú estrogénnej. Pri HMR sa nepreukázala žiadna antiestrogénna aktivita. Preto je teda prekvapivé, že HMR má významnú protinádorovú aktivitu v modeli nádoru indukovaného DMBA pri lqysách, ako ukazuje obrázok 2. Aktivitu HMR môže spôsobiť HMR samotné alebo enterolaktón. Nič menej pri chemopreventívnych účinkoch HMR sa nenašla žiadna závislosť od dávky, keď sa HMR podával v dvoch rôznych dávkach (3 a 15 mg/kg) krysám po podávaní DMBA. Tak isto HMR sa nemusí previesť na enterolaktón, aby mal protinádorový účinok, alebo menšie dávky týchto lignanov sú dostatočne na docielenie maximálnych chemopreventívnych účinkov.HMR je veľmi účinný antioxidant, ako ukazujú tabuľky č. 2 a 3. Je jeden z najúčinnejších známych inhibitorov peroxidácie lipidov avynikajúci inhibítor oxidácie LDL. Inhibícia oxidácie LDL sa považuje za zvlášť dôležitú u ľudí, pretože koncentrácia oxidovaného LDL v sére sa považuje za jeden z najlepších predpovedateľov kardíovaskulárnych ochorení, ako je ateroskleróza. HMR môže slúžiť ako potravinová prísada na zvýšenie stability potravín (napríklad na inhibíciu oxidácie vitamínov, lipidov a pigmentov, ktorá spôsobuje stratu nutričnej hodnoty a vznik nežiaducich pachových látok v potravinách), pretože HMR bol omnoho lepším činidlom odstraňujúcim hyperoxidové anionty a peroxylové radikály, než dobre známe antioxidanty butylovaného hydroxyanizolu (BHA) a butylovaného hydroxytoluénu (BHT), ktoré sa bežne používajú na zvýšenie stability potravín.V rôznych lignanoch sa in vitro testovala estrogenicita, antiestrogenicita, schopnosť inhibovať aromatízáciu a ich antioxidačné vlastnosti. Zložky testu sa získali z nasledujúcich zdrojov enterodiol a enterolaktón od firmy Plantech, Londýn, Veľká Británia a 7-hydroxyenterolaktón obsahujúci dva 7-0 H enantioméry bol velkorysý dar od Dr. Kristiny Vähälä, Ústav aplikovanej chémie, Helsinská Univerzita, Finsko.Extrakcia HMR z dreva Extrakty HMR sa izolovali z nórskeho srnreka (Picea abies), ako uvádza Ekman, 1976 a Ekman, 1979. V stručnosti, rozomlete jadrové drevo vysušené za zmrazeného stavu sa extrahovalo Soxhletovou extrakciou

MPK / Značky

MPK: C07D 307/00, A61K 31/00, A23L 1/30

Značky: prevenciu, hydroxymatairezinol, rakoviny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-287001-hydroxymatairezinol-na-prevenciu-rakoviny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Hydroxymatairezinol na prevenciu rakoviny</a>

Podobne patenty