Deriváty fenoxyalkylamínu, farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva vhodného na liečenie srdcovej arytmie

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 nezávisle predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R3, R4 a R5 nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R6 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, R7 predstavuje nitroskupinu alebo aminoskupinu, prípadne monosubstituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzoylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltiokarbaoylovou skupinou s 1 až 4 atómami, tak n, ako m znamená 0 alebo 1 pod podmienkou, že R2 je iný ako atóm vodíka, pokiaľ R1 je atóm vodíka, a ich stereomérov alebo zmesi stereizomérov, kyselinových adičných solí a hydrátov, prekurzorov a metabolitov všetkých týchto zlúčenín. Uvedené zlúčeniny majú antiarytmický účinok.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových, antiarytmicky účinných fenoxyalkylamínových derivátov, ktoré majú dvojaký účinok. Vynález sa najmä týka nových fenoxyalkylamínových derivátov všeobecného vzorca (I)a ich solí a rovnako tak farmaceutických kompozícii, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny.Je známe, že srdcové arytmie predstavujú jednu z najvážnejších kardiovaskulárnych porúch. Najzávažnejšou z nich je ventrikuláma ñbrilácia srdca, ktorá je najčastejšou príčinou náhleho srdcového zlyhania, a iba V USA dôjde každý rok približne k 400 000 úmrtiam. Vážne komplikácie rovnako sprevádzajú sieňovú fibriláciu, ktorá sa vyskytuje takmer u jedného milióna osôb.Najrozšírenejšou liečebnou metódou je liečba pomocou medikamentov. Ale liečivá, ktore sú v súčasnosti dostupné,sa nedajú zďaleka považovat za najlepšie riešenie vzhľ dom na ich vážne vedľajšie účinky, ktoré podstatným spôsobom obmedzujú ich použitie. Z tohto pohľadu negatívne výsledky dvoch sérií verejne prístupných klinických vyšetrení (CAST I and CAST II, The CAST Investigators, N. Engl. J. Med. 321, 406 (1989) a tiež 327, 227 (1992 ukazujú, že niektoré antíarytrnické činidlá, tzv. triedy IC s pomalou kinetikou regenerácíe, ktoré inhibujú maximálnu rýchlosť repolarízácie akčného potenciálu srdca, t. j. sodný kanál, znižujú šance pacientov zotavujúcich sa zo srdcového infarktu na prežitie (súčasnú klasifikáciu antiarytmík možno nájsť V A. O. Grant, Jr. a N. C. Durham Am. Heart J. 123, 1130 (1992. Tieto nežiaduce výsledky možno spájať s proarytmickým (t. j. arytmiu vyvolávajúcim) účinkom a negatívne inotropným (t. j. zoslabujúcim výkon srdca) účinkom antiarytmických činidiel triedy IC. Neskoršie sa ukázalo, že podobne ako tieto činidlá, nie sú ani antiarytmicke činidlá triedy III, ktorým bola venovaná zvýšená pozornosť na začiatku 90. rokov (ktoré predlžujú trvanie akčného potenciálu a teda účinnú refrakčnú periódu (skrátene ERP), bez nebezpečných vedľajších účinkov, a klinické testy uskutočnené s d-sotalolom (chemické označenie d-N-/4-/ l -hydroxy-2-( l -metyletylamino)-etyl/fenyl/metánsulfonamid-hydrochlorid) ako prototypom triedy III, boli pri ošetrovanej skupine prerušené z dôvodov rastúcej úmrtnosti, ktorá sa dala prirátat proarytmickému účinku (pozri napríklad P. Mátyus, A. Varró, J. Gy. Papp a kol. Med. Res. Rev. 17, 427 (1997. Použitie dvoch ďalších tried a.r 1 tiarytmických činidiel (II a IV) a rovnako dvoch ďalších podskupín (IA a IB) triedy I činidiel blokujúcich sodný kanál je spojený s vážnym nebezpečím alebo obmedzením(najmä v prípade antiarytmických činidiel, ktoré spadajú do triedy lV a IA) .Z uvedeného vyplýva, že v súčasnosti existuje vysoký dopyt po novom type bezpečného, ale súčasne dostatočne účinného antiarytmického činidla. Cieľ vynálezu je vyvinúť účinnú látku, respektíve kompozíciu, ktorá by splnila tieto požiadavky.Celý rad fenoxyalkylamínových derivátov je známy z literatúry. Ale tieto deriváty sa tak svojou chemickouštruktúrou, ako biologickým účinkom odlišujú od zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.Nasleduje zhmutie iba tých odkazov, ktoré opisujú látky, ktorých štruktúra najbližšie zodpovedá štruktúre zlúčenín podľa vynálezu.EP 245, 997 sa týka antiarytmicky účinných bis(aralkyl)amínov a fenoxyalkylamínových derivátov, z ktorých čast rovnako má pozitívny inotropný účinok. Podľa autorov sú tieto zlúčeniny selektívne antiarytmiká triedy III. Ako najúčinnej ší sa ukázal derivát všeobecného vzorca (VI)obsahujúci V polohách 4 obidvoch fenylových kruhov metánsulfonamidovou skupinou.Publikovaná japonská patentová prihláška č. 06, 107,614 opisuje zlúčeniny, ktoré nespadajú do rozsahu vynálezu a ktoré možno charakterizovať všeobecným vzorcom (I),v ktorom R 1, R 2 a R 3 značia atóm vodíka, tak n ako m značia 0 alebo jedno z nich značí l, R 6 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu, formylovú skupinu alebo alkyltiokarbamoylovú skupinu, a R 7 značí aminoskupinu substituovanú p-chlorobenzénsulfonylovou skupinou, 2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylovou skupinou, S-chinolinsulfonylovou skupinou, l-naftoylovou skupinou alebo 2-pyridínkarbonylovou skupinou. Z opisu týchto zlúčenín vyplývajú protivredové účinky.V patentovej prihláške US 4 044 l 50 je opísaný 4-/ l-hydroxy-2-/(1-fenoxyetybamino/etyl/metánsulfonanilid všeobecného vzorca (VII)a jeho solí, ktoré majú chemickú štruktúru veľmi podobnú štruktúre zlúčenín podľa vynálezu. Podľa autorov tohto vynálezu sú tieto látky ako činidlá blokujúce B-adrenergový receptor a ako činidlá, ktoré možno použit ako antihypertenzíva.Fenoxyalkylamínové deriváty, ktoré majú chemické štruktúry podobné štruktúram zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých môže byt fenoxyskupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom vodíka, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou, zatial kým fenylová skupina (fenylové skupiny) na druhom konci alkylaminoalkylového reťazca môže byt substituovaná alebo trisubstituovaná para-hydroxylovou skupinou alebo aminoskupinou, alebo metahalogénom (halogény) a rovnako tak trifluorometylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou (skupinami), sú rovnako známe z patentovej prihlášky GB 2 088 873. Podľa autorov pôsobia tieto zlúčeniny na srdce a krvný obeh, a konkrétnejšie majú antihypertenzné, antiarytmické alebo kardiotonické účinky. Ale biologické údaje, uvedené v opise, potvrdzujú iba kladne izotropnú účinnost týchto zlúčenín.Ako zaujímavosť sa dá na záver uviest, že zlúčeniny analogické s látkami všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, ktorých fenoxyskupína je substituovaná acylaminoskupinou a fenylová skupina na druhom konci alkylaminoalkylového reťazca je substituovaná alkylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka alebo aloxyskupinou, alebo atómom vodíka (ktoré teda obsahujú substitučnú inverziu na zlúčeniny podľa vynálezu), majú protinádorové účinky (EP 494 623)V priebehu testov sa prekvapivo zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (l) majú silný antiarytmický účinok a nemajú žiadne nežiaduce vedľajšie účinky. Kombinovaný mechanizmus pôsobenia týchto látok prináša priaznivejšievýsledky, pokiaľ ide o antiarytmický účinok, a zasahuje do širšieho spektra ako účinok jednotlivých zložiek typu IB a III. Súčasne sa ukázalo, že zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (l) nemajú vážne nežiaduce účinky, ktoré sú charakteristické pre zlúčeniny triedy I a III.Tieto priaznivé farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú z pohľadu dat, uvádzaných v literatúre, veľkým prekvapením. Konkrétne, pokiaľ ide o požiadavky na chemickú štruktúru antiarytmík triedy IB a III, existuje stanovisko, že antiarytmický účinok triedy IB je charakteristický pre ono-disubstituované fenoxyalkylamino(alebo izoterické) systémy obsahujúce krátky alkylový reťazec a aminosubstituent s malými sterickými nárokmi (napríklad tocainíd, lidocaín), zatiaľ kým zlúčeniny, majúce silný účinok triedy III, sú charakteristické štruktúrou obsahujúcou dve fenylové skupiny vzájomne spojené relativne dlhým reťazcorn, V ktorom sú obidve fenylové skupiny usporiadané V para-polohe, t. j. predstavujú symetricky situované substituenty poskytujúce elektróny (podrobnejšia analýza závislostí štruktúry a účinku sa dá nájsť napríklad v P. Mátyus, A. Varró, J. Gy. Papp a kol. Med. Res. Rev. 17, 427 (1997.Takže aj pre odbomíka v danom obore je prekvapením,že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, ktoré sú štniktúme celkom odlišné od typických predstaviteľov antiarytmík tak triedy IB ako triedy III, majú významný antiarytmický účinok spojovaný s účinkami tak typu IB ako III a súčasne sú bez proarytmických alebo negatívne inotropných účinkov.Z literatúry je známe, že pre famiaceutickú chémiu sú veľmi dôležité zlúčeniny s dvojitým účinkom (pozri napríklad The Practice of Medicinal Chemistry str. 216 až 293, Ed. C. G. Wermuth, Academic Press, London (1996. V tomto prípade je kombinácia dvoch uvedených antiarytmických mechanizmov účinku dokonca výhodnejšia ako zvyčajný mechanizmus, pretože poskytuje kvalitatívne nové, extrémne priaznivé vlastnosti, konkrétne v dôsledku sú» časnej prítomnosti obidvoch zložiek účinku nemajú zlúčeniny všeobecného vzorca (l) proarytmicke ani negatívne inotropné účinky. Na druhej strane je táto kombinácia účinkov poskytovaných jednou a tou istou molekulou, z pohľ du farmakokinézy a rovnako bezpečnosti liečiv, výhodnejšia, ako kombinácia obidvoch individuálnych molekúl.Pokiaľ sa rovnako zoberie do úvahy nízka toxicita zlúčenín všeobecného vzorca (I), možno tieto zlúčeniny považovat za bezpečně antiarytmické látky nového typu so širokým spektrom účinku.R a R 2 nezávisle značia atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R 3, R 4 a R 5 nezávisle značia atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, R 5 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 4 atómami vodíka alebo benzylovú skupinu, R 7 značí nitroskupinu alebo aminoskupinu, prípadne monosubstituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,benzoylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka, alkylkarbamoylovou skupinou s l až 4 a tómami uhlíka alebo alkyltiokarbamoylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka, kde n tak m značia 0 alebo l, za podmienky, že R 2 je iný ako atóm vodíka, pokiaľ R 1 značí atóm vodíka, a ich stereoizomérov alebo zmesou stereoizomérov, kyselinových adičných solí a hydrátov, prekurzorov a metabolitov všetkých týchto zlúčenín.Pri zlúčeninách podľa vynálezu môžu mat alkylové skupiny priamy alebo vetvený uhlíkový reťazec, a halogénom môže byť bróm, chlór alebo fluór.Z uvedeného vyplýva, že R 1 a R 2 môžu vo všeobecnom vzorci (l) nezávisle značit metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo butylovú skupinu a ďalej atóm íluóru, atóm chlôru alebo atóm brómu. V prípade, kedy jeden z R a R 2 značí atóm vodíka, by mal mať druhý substituent odlišný význam,Substituovanou fenoxyskupinou vo všeobecnom vzorci (I) môže teda byt napríklad 2,3-dimetylfenoxyskupina, ZA-dímetylfenoxyskupina,2,5-dimetylfenoxyskupina, 2,6-dimetylfenoxyskupina,Ló-dietylfenoxyskupina, 2-etyl-6-metylfenoxyskupina,Z-chloro-ó-metylfenoxyskupina, 2,6-dichlorofenoxyskupina,Z-brorrto-ó-metylfenoxyskupina, 2,6-dibromofenoxyskupina,2-bromo-4-chlorofenoxyskupina, Z-metylfenoxyskupina,Z-etylfenoxyskupina, Z-izopropylfenoxyskupina,Z-chlorofenoxyskupina, Z-bromofenoxyskupina alebo 2-tluorofenoxyskupina R 3, R 4, R 5, a R 6 nezávisle značia atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo butylovú skupinu, a ďalej R môže rovnako značit benzylovú skupinu, a R 7 môže značiť napríklad nitroskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, propylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu,butylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, propionylarninoskupinu, izopropionylaminoskupinu, butanoylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, metánsulfonamidoskupinu, etansulfonamidoskupinu, n-propánsulfonamidoskupinu, izopropylsulfonamidoskupinu, butánsulfonamidoskupinu, metylureidoskupinu, etylureidoskupinu, n-propylureidoskupinu, izopropylureidoskupinu, metyltioureidoskupinu alebo etyltioureidoskupinu.Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je skupina reprezentovaná zlúčeninami, v ktorých R 1 značí alkylovú skupinu, R 2 až R 7 a n majú deñnované významy a m značí 0.Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých tak R ako R 2 značí 2,6-dia 1 kylovú skupinu, R 3 alebo R 5 značia alkylovú skupinu, R 7 a n majú definované výmnamy a m značí O. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu možno pripraviť s použitím niekoľkých osebe známych spôsoboch.a) Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R a R 2 značia alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,alebo jeden z nich značí atóm vodíka, R 3, R, R 5, R 5, n a m majú definované významy a R 7 značí nitroskupinu, sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (II)R. v ktorom R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, n a m majú definované významy, uvedie do reakcie so 4-nitrofenetylbromidom. Táto reakcia sa dá uskutočniť za zohrievania a absencie rozpúšťadla alebo v rôznych rozpúšťadlách, napríklad v izopropanole, butanole alebo acetonitrile.Časť aminozlúčenín všeobecného vzorca (II), použitých ako východískový materiál, je známa z literatúry (napríklad BE 626 725, US 3 659 019).zlúčeniny všeobecného vzorca (Il), ktoré neboli v literatúre dosiaľ opísané, možno pripraviť známymi spôsobmi. Ako východiskový materiál na prípravu nových zlúčenín všeobecného vzorca (Il) možno použit zlúčeniny všeobecného vzorca (V), Rktoré sú opísané v príkladovej časti.b) Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R 1 a R 2 značía alkylovú skupinu alebo jeden z nich značí atóm vodíka, R 3, R 4, R 5, R, n a m majú definované významy a R 7 značí amínoskupinu, sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (l), v ktorom majú Rl, R 2, R 3, R 4, R 5,R 6, n a m definované významy a R 7 značí nítroskupinu, redukuje osebe známym spôsobom. K tejto redukcii sa dá použiť katalytická hydrogenácia, alebo katalytická prenosová hydrogenácia alebo iný, z literatúry, známy spôsob.c) Prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R a R 2 značia alkylovú skupinu alebo jeden z nich značí atóm vodíka, R 3, R 4, R 5 n a m majú definovaný význam, R 6 značí alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a R 7 značí alkylsulfonamidoskupinu, benzamidoskupinu, alkyl(tio)ureidoskupinu alebo alifatickú alkylkarbonylaminoskupinu(napríklad acetylaminoskupinu), možno uskutočniť napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R 1, R 2, R 3, R 4, RS, R 6, n a m definované významy a R 7 značí amínoskupinu, s reakčným čínidlom vhodným na zavedenie sulfonylovej skupiny alebo s acylačnými reakčnými činidlarni v rôznych rozpúšťadlách.Podľa výhodného uskutočnenia opísaného spôsobu c) sa uvedú zlúčeniny, v ktorých R 7 značí alkylsulfonamidoskupinu, benzarnidoskupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu, do reakcie s kyselinu viažucim reakčným čínidlom(napríklad tríetylamínom). Táto reakcia sa uskutočňuje pri izbovej teplote alebo, pokial je to nevyhnutné, za chladenia alebo zohrievania reakčnej zmesi.Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia opísaného spôsobu c) sa zlúčeniny, v ktorých R 7 značí alkyl(tio)ureidoskupinu, nechajú zreagovat v dioxáne bez prítomnosti kyselinu viažuceho činidla, a to za izbovej teploty alebo za zohrievania.d) Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (l), v ktorom R a R 2 značia alkylovú skupinu alebo jeden z nich značí atóm vodíka, R 3, R, R 5, n a m majú definované významy, R 5 značí alkylovú skupinu a R 7 značí alkylaminoskupinu, sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R, R 2, R 3, R 4, R 5, R°, n a m definované významy a R 7 značí alkylkarbonylaminoskupinu, môže redukovat osebe známym spôsobom.Podľa výhodného uskutočnenia spôsobu d) sa táto reakcia uskutočňuje s použitím alumíniumlítiunthydridu pri teplote varu tetrahydrofuránu.e) Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R a R 2 značia alkylovú skupinu, atóm halogénu alebo jeden z nich značí atóm vodíka, R 3, R 4, R 5, n a m majú definované významy, R 6 značí alkylovú skupinu, atóm vodíka alebo benzylovú skupinu a R 7 značí metánsulfonamidoskupinu, sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (lll), R Rv ktorom R, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, n a m majú definované významy, zredukuje osebe známym spôsobom.Podľa výhodného uskutočnenia spôsobu e) sa táto redukcia uskutočňuje s použitím alumíniumlítiumhydridu v tetrahydrofuráne pri teplote zodpovedajúcej teplote varu tetrahydrofuránu.Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), použité pri spôsobe e), možno pripraviť napríklad uvedením amínov všeobecného vzorca (II) do reakcie s kyselinou (metánsulfonamido)fenyloctovou.Podľa výhodného uskutočnenia uvedeného spôsobu použitého pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (III) sa reakcia uskutočňuje v NN-dimetylformamide, za prítomnosti 4-metylmorfolínu, izobutylchloroformiátu a trietylamínu pri teplote - 10 °C a neskoršie 0 °C alebo v tetrahydrofuráne, za prítomnosti dicyklohexylkarbodíimidu.f) Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom Rl a R 2 značia alkylovú skupinu, atóm halogénu alebo jeden z nich značí atóm vodíka, R 3, R 4, R 5, R 6, n a m majú definované významy a R 7 značí metánsulfonamidoskupinu,sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R, R 2, R 3, R 4, RS, R°, n a m majú definované významy, uvedie do reakcie s N-/4-(2-bromoetyD-fenyl/-metánsulfonamidom.Podľa výhodného uskutočnenia spôsobu f) sa táto reakcia uskutočňuje za absencie akéhokoľvek rozpúšťadla a za zohrievania, Soli zlúčenín všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu možno priamo pripraviť pri reakcií vedúcej k príprave týchto zlúčenín alebo, pokial sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) izolujú vo svojej bázíckej forme, dajú sa soli pripraviť rozpustením ziskanej báze vo vhodnom rozpúšťadle,napríklad v metanole, etanole, izopropanole, etyléteri, étylacetáte alebo V ich zmesi, a nasledovnýrn pridaním do roztoku vhodnej kyseliny rozpustenej vo vhodnom rozpúšťadle. Soli možno priamo izolovať filtráciou alebo prípadne vyzrážaním po pridaní vhodného rozpúšťadla, alebo celkovým, alebo čiastočným odparením rozpúšťadla.Často sa stáva, že soli zlúčenín všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu obsahujú kyselinovú zložku v nestechiometrickom pomere alebo kryštalizujú vo forme hydrátu. Do rozsahu vynálezu spadajú aj tieto kiyštalickě formy.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu môžu rovnako prípadne obsahovat asymetrické atómy uhlíka a tieto zlúčeniny sa teda môžu vyskytovať v opticky aktívnych a racemíckých modifikáciách. Optícky čisté zlúčeniny možno pripraviť z opticky čistých prekurzorov ako východiskových materiálov alebo možno racernický finálny produkt rozdeliť. V tomto druhom prípade možno optické izoméry izolovať tak, že sa racemická zlúčenina, napríklad V metanole, etanole, etylacetáte, acetóne alebo ďalšom rozpúšťadle, ošetrí opticky aktívnou kyselinou, napríklad 0,5 až 2,0 molámym rrmožstvom kyseliny (vyrátané pre zlúčeninu všeobecného vzorca (1, napriklad kyseliny D-vínnej, kyseliny QO-dibenzoyl-L-vínnej, N,N-dimetylmonoarnidu kyseliny 0,0-dibenzoyl-D-vínnej, kyseliny L-tiazolidín-4-karboxylovej alebo ďalšej bežne opticky aktívnej kyseliny, za vzniku soli diastereoméru jedného optického ízoméru v bezprostredne čistom stave alebo prípadne po niekoľkých rekryštalizáciach (v závislosti od použitej kyseliny), a ďalší izomér sa získa spracovaním materských lúhov v bázickej forme alebo vo fon-ne ich solí (čo závisíod množstva použitej kyseliny), ktoré sa v prípade nutnosti ďalej čistí.Potom sa dá v prípade nutnosti z takto získaných a izolovaných solí získať opticky aktívna báza reakciou kyselínovej adičnej soli s terapeuticky prijateľnou kyselinou.Ako už bolo uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca(I) podľa vynálezu majú významné antiarytmicke účinky.V nasledujúcej časti budú diskutované farmakologické výsledky, ktoré prezrádzajú elektrofyziologické účinky zlúčenín všeobecného vzorca (I) na srdce, ktoré sú charakteristické pre zlúčeniny triedy IB a Ill, a absencii negatívne inotropného účinku a indukcic arytmie, t. j. proarytmického účinku, ktoré sú pre zlúčeniny triedy IB a III rovnako charakteristické. Na záver bude na troch modeloch arytmie demonštrované in vivo antiarytmickć pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).Použitá metóda v podstate zodpovedá metóde, ktorú opísal Varró a kol. (Arch. Int. Pharrnacodyn. Ther. 292, 157 až 165 (1988, Tabuľka 1Zo srdca psov zmiešanej rasy (z ktorých každý vážil S až 10 kg) sa vypreparovali pravé ventrikuláme trabekuly. Prežívajúce kúsky srdca sa umiestnili do kúpeľa pre orgány(37 °C) obsahujúce modifikované Tyrodeovo živné médium a excitovali sa bodovou stimuláciou pri bazálnej frekvencii l Hz. Na povrchu preparátu sa umiestnili mimobunkove bipoláme platinové elektródy, ktoré zaznamenávali propagáciu povrchových potenciálov a tak určovali čas prenosu ímpulzov, respektíve rýchlosť prenosu ímpulzov, a umožnili účinnú refralcčnú periódu (ERP). V priebehu experimentu sa frekvencia stimulácie dočasne zmenila z 0,5 Hz až na 3 Hz. Po nariedení zásobného roztoku podľa požadovanej finálnej koncentrácie sa testované zlúčeniny pridali priamo do kúpeľa pre orgány. Účinky zlúčenín sa pozorovali po uplynutí 30 až 40 minútovej inkubačnej periódy.Výsledky mimobunkových in vitro elektrofyziologických meraní srdca sú znázomené V tabuľke 1.Zistené účinky zlúčenín na prenos impulzov a účinnú refrakčnú periódu (ERP) na izolovane pravé ventrikuláme trabekuly srdcaMexiletin(l 0 M) d-Sotalol 30 M N Celkový počet zvierat v skupineZ testovaných zlúčenín to boli zlúčeniny z príkladu 9,15, 16, 17 a 24, ktoré podstatným spôsobom predĺžili čas prenosu impulzu na frekvencii závislýrn spôsobom, t. j. spomalili prenos impulzu a súčasne predĺžili účinnú refrakčnú periódu (ERP). Mexiletín (chemické označenie 2 ~(2,6-dimetylfenoxy)-1-metyletylamín-hydrochlorid), použitý ako refrakčná látka, mal účinok najmä na prenos ímpulzov,zatiaľ kým d-sotalol mal veľký vplyv iba na ERP.Použitý spôsob je v podstate zhodný so spôsobom, ktorý opísal Papp a kol (J. Cardiovascular Pharmacol. Ther. 1,287 - 296 (1996.Zo srdca psov zmiešanej rasy (z ktorých každý vážil 5 až 10 kg) sa vypreparoval pravý ventrikulámy papilámy sval a Purkyneho vlákna. Prežívajúce kúsky srdca sa umiestnili do kúpeľa pre orgány (37 °C) obsahujúce modifikované Tyrodeovo živne médium a excitovali sa bodovou stimulácíou pri bazálnej frekvencii 1 Hz. V priebehu experimentu sa frekvencia stimulácie menila v širokom rozmedzí, pomocou počítačom riadeného stimulátora. Intracelulame akčné potenciály sa zaznamenávalí pomocou sklenených kapilámych mikroelektród naplnených 3 N roztokomchloridu draselného (štandardné intraceluláme mikroelektródové techniky). Ostávajúci potenciál (RP), amplitúda akčného potenciálu (APA) a rovnako čas trvania akčného potenciálu (APD) sa merali pomocou kompatibilného počítača IBM 386 a vlastnými silami vyvinutého soñvéru. Po nariedení zásobných roztokov podľa požadovaných konečných koncentrácii sa testované zlúčeniny pridali priamo do orgánového kúpeľa. Učinky zlúčenín sa pczorovali po uplynutí 30 až 40 minútového inkubačného času. Výsledky intracelulámych elektrofyziologických meraní uskutočňovaných na srdcovom papilámom svale sú zhmute v tabuľke 2. Z testovaných zlúčenín mali zlúčeniny z príkladu 9, 14,15, 16, 17, 22, 26, 27 inhibícíu VM podobnú mexiletínu,ktorá môže byt charakterizovaná pomocou relatívne vysokého stupňa rýchlej regeneračnej kinetiky a súčasným predĺžením času trvania akčného potenciálu (APD) (účinok podobný účinkom produktu dofetilidu, ktorého chemický názov je N-/4-/2-/N-metyl-N-/2-(4-metánsulfonamidofenoxy)etyl/amino/etyl fenyl/metánsulfonamid). Medzi účinkami zlúčeniny z príkladu 15 a ich enantiomérov (príklady 16 a 17) neboli pri tomto experimente pozorované žiadne podstatnejšie rozdiely.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/165, A61K 31/135, C07C 335/20, A61K 31/17, C07C 217/18, C07C 311/08, C07C 233/78, C07C 233/36, C07C 275/40, A61K 31/18

Značky: arytmie, liečivá, liečenie, použitie, srdcovej, zlúčeniny, obsahujú, tieto, farmaceutické, deriváty, výrobu, týchto, kompozície, zlúčenín, vhodného, fenoxyalkylamínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-284284-derivaty-fenoxyalkylaminu-farmaceuticke-kompozicie-ktore-obsahuju-tieto-zluceniny-a-pouzitie-tychto-zlucenin-na-vyrobu-lieciva-vhodneho-na-liecenie-srdcovej-arytmie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty fenoxyalkylamínu, farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva vhodného na liečenie srdcovej arytmie</a>

Podobne patenty