Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl) alkyl] pyran-2-ónov a medziprodukty na ich výrobu

Číslo patentu: 281109

Dátum: 06.12.1995

Autori: Le Tung Van, Nanninga Thomas Norman, Butler Donald Eugene

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)-alkyl]pyran-2-ónov všeobecného vzorca (I), kde všeobecné symboly majú význam uvedený v opise, pri ktorom sa alfa-metalovaný N,N-disubstituovaný acetamid premieňa v siedmich operáciách na požadované produkty, ktoré sú užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá. Ďalej sú opísané medziprodukty všeobecného vzorca (V), (VI), (VIII) a (IX), kde všeobecné symboly majú význam uvedený v opise na výrobu týchto zlúčenín.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu výroby trans-6-2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl-pyran-2-ónov a medziproduktov na ich výrobu. Uvedené zlúčeniny sú užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá.V US patente č. 4 647 576 sa opisujú určité trans-6-2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkylpyran-2-óny a V US patente č. 4 681 893 sa opisujú určité trans-6-2-(3-alebo 4-karboxamido-substituovaný pyrol- l -yl)alkyl-4-hydroxypyran-Z-óny.Zlúčeniny uvedené v cítovaných US patentoch sú užitočné ako inhibítory enzýmu 3-hydroxy-3-metyl-glutarylkoenzým-A-reduktázy (HMG-CoA-reduktázy), a sú preto užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá. Osobitne cennými hypolipidemickými a a hypocholesterolemickými činidlami sú trans-(i)-5-(4-tluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N, 4-difenyl-l-2-(tetrahydro-4-hydroxy-ô-karboxamid a (2 R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-metylety 1)-N,4-difenyl- 1-2 -(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H-pyrán-2-yl)etyl-lH-pyrol-3-karboxamid. Uvedené zlúčeniny sa pripravujú lineámou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nízkych teplotách /-78 °C/ a pri starostlivo regulovaných podmienkach. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie etylacetoacetátu k aldehydu a redukciu hydroxyketónu vzniknutého pri prvej reakcii. Táto redukcia sa uskutočňuje pôsobením tetrahydroborátu sodného a trialkylboránu. Napriek tomu, že sa môžu týmito reakciami získať cieľová zlúčeniny vo vysokom diastereomerickom nadbytku, ťažko sa uskutočňujú vo veľkom meradle a je nutné pri nich používať nákladné reakčné činidla, s ktorými je manipulácia ťažká. Nevýhodou je aj to, že sa nezískavajú enantiomericky čisté produkty. Látky vyrobené týmto postupom je možné deliť na enantiomericky čisté produkty, ale tento postup je veľmi nákladný, zdĺhavý a má za následok stratu viac ako so východiskovej látky.Uvedené zlúčeniny sa pripravujú aj lineárnou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nidcych teplotách /-78 °C/ a pri starostlivo regulovaných podmienkach. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie dianiónu (S)-1,1,Z-trifenyletándíol-Z-acetátu k aldehydu. Pri tejto reakcii vzniká hydroxyketón, ktorý sa v nasledujúcej reakcii redukuje tetrahydroborátom sodným a trialkylboránom. Napriek tomu, že sa Cieľové zlúčeniny môžu týmito reakciami získať vo vysokom diastereomerickom nadbytku a pomerne dobrom enantiomerickom nadbytku/85 15/, ťažko sa uskutočňujú vo veľkom meradle a je nutné pri nich používať nákladné reakčnć činidlá, s ktorými je manipulácia komplikovaná. Vzhľadom na to, že pri reakcii sa enantioméry získavajú V pomere 85 15, je tiež nutné zaradiť na izoláciu požadovaného enantioméru rozsiahle chromatografické čistenie, pretože pri kryštalizácii kryštalizuje racemický produkt a požadovaný izomćr zostáva V olejovitých materských lúhoch. Obidva tieto lineáme postupy boli publikované v práci Poth et al., J. Med. Chem. 1991 341356 až 366.Uvedené zlúčeniny je možné získať aj výhodnejšou konvergentnou cestou, ktorá je opisaná v US patentoch č.Jeden z kľúčových medziproduktov opísaných v US patente č. 5 097 045 sa môže vyrábať aj pomocou novej chémie opísanej v US patente č. 5 155 251 a v publikácii Brower P. L., Butler D. E. Deering C. F. et al., Tetrahedrou Letters 1992 33 2279 až 2282.Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť zlepšený spôsob výroby opísaných zlúčenín s použitím nového typu syntézy a nových medziproduktov tiež syntetizovaných novými chemickými postupmi.Roztoky a-nátrio-N,N-dimetylacetaiuidu a niektorých príbuzných u-(-nátrio-NN-dialkylamidov boli opísané roku 1966 /Gassman P., Fox B., J. Org. Chem. 1966 31 982 až 983 aNeedles H., Whitfield .R, E., J. Org. Chem. 1966 31 989 až 990/.Roztoky a-lítio-N,N-dimetylacetamidu a niektorých príbuzných a-lítio-NN-dimetylamidov boli opísanć roku 1977 /Hullot P., Cuvigny T., Larcheveque M., Norrnant H.,Can. J. Chem. 1977 55 266-273 a Woodbury R. P., Rathke M. W., J. Org. Chem. 1977 42 l 688-1690/. Tieto anióny boli ako nukleofilné činidlá podrobené reakcii s vysoko reaktívnymi látkami, ako sú alkylhalogenidy /jodidy a bromidy/, epoxidy, aldehydy a ketóny. Zdá sa, že reakcia týchto aniónov s esterrni bola vymechaná alebo nebola publikovaná. Pri rešerši boli nájdené dva odkazy vzťahujúce sa na reakciu eacetamidu s metylbenzoàtom, ktorá prebieha cez dianión N-benzoylacetamidu s metylbenzoátom a ktorou sa získava N-benzoylbenzoylacetamid /štruktúra A/ za pomeme vysokých teplôt / Wolfe J., Timitsis G., J. Org. Chem. 1968 33 894 a Agami C., 8 u 11. Soc. Chim. Fr. l 9681205/.Teraz sa v súvislosti s vynálezom neočakávane a prekvapivo zistilo, že zatiaľ čo roztok a-lítio-N,N-dimetylacetamidu neposkytuje pri reakcii s alkylesterrni kyselinyu NECCHgěHCI-hcoàlkyl (A) riadne detegovateľné požadované produkty, roztoky u-metalo-NN-dialkylacetamidu, v ktorých je aspoň jeden z N,N-dialkylových substituentov väčší ako metyl, alebo v ktorých vytvárajú N,N-dialkylové suhstituenty kruh, na esterovej skupine alkylesterov kyseliny (R)-5-kyanohydroxymaslovej vzorca (A) reagujú.V súvislosti s vynálezom sa teda neočakávane vyvinula veľká séria nových medziproduktov, ktoré možno použiť na syntetizáciu veľmi cenných hypolipidemických a hypoeholesterolemických činldiel, trans-(i)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1-metyletyl)-N,4-difeny 1- 1-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H-pyran-2-yletyl-1 H-pyrol-3-karboxamidu a (2 R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difeny 1-1-2-(tetrahydro-4-hydroxy-ó-oxo-ZH-pyran-Z-ybetyl-1 H-pyrol-3-karboxamidu. Niekoľko z týchto medziproduktov možno okrem toho použiť ako orálne proliečivá uvedených hypolipidemických a hypocholesterolemických činidíel.Všetky uvedene citácie sú tu uvedené ako náhrada za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynálezu.Predmetom vynáíezu je spôsob výroby trans-ó-Z(substituovaný pyrol-l-y 1)aíkyl-pyran-2-ónov všeobecného vzorca (I)R predstavuje l-naťcylskupinu, Z-nañylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmetylskupínu, norbomylskupinu,fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná tluórom,chlórom, brómom, hydroxyskupinou, trifluónnetylskupinou, alkylskupinou s l až 4 atómami uhlíka,alkoxyskupinou s l až 4 atómami uhlíka alebo alkanoyloxyskupinou s 2 až 8 atómami uhlíka, benzylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl-N-oxidovú skupinuR 2 a R 3 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brvómom, hydroxyskupinou, tritluónnetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s l až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, tritluónnetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorcaR 5 a R 6 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná tluórom, chlórom, brómom, kyanoskupinou alebo lrifluórrnetylskupinoua dihydroxykyselín odvodených od zlúčenín všeobecného vzorca otvorením laktónového kruhu a ich farmaceutický vhodných solí, ktorého podstata spočíva v tom, že saa) zlúčením všeobecného vzorca (XI)(X 1), kde R 7 predstavuje alkylskupinu s l až 10 atómami uhlíka,nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)R a R 9 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu,cyklopentylskupinu, cyklohexyískupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu aleboR a R 9 dohromady predstavujú skupinu vzorcaR° predstavuje alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka pričom Rs a R 9 obidva nepredstavujú zároveň metylskupinu a M predstavuje zinok, horčík, sodík alebo lítiumv rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorcab) zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa nechá reagovať bud so zlúčeninou všeobecného vzorcakde R má uvedený význam alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca(RrohB, kde R má uvedený význam a následne s tetrahydrídoboritanom sodným v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) 9 l NC-Cñz-CZ-ľ-Cłłz-CZ-I-CE-c~N-a 9(VIII), kde R a R 9 majú uvedený význam c) zlúčenina všeobecného vzorca (V HI) sa nechá reagovať s ketálotvomým činidlom všeobecného vzorca (VII) alebokde R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 3 arómamí uhlíka alebo fenylskupinu alebo R a R dodohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca-(CH 2)-, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5, za prítomnosti kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)d) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa nechá reagovať s vodíkom za prítomnosti katalyzátora a rozpúšťadla za vmiku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)kde R, R 9, R a R majú uvedený význam e) zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)12 i (IV), kde Rl, R 2, R 3, R 4 majú uvedený význam, v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III)R R 11 R E ÝXC o N- - 7 R g Cd CrVCn-CEIäRç 4 s R R (III), kde R, R 2, R 3, R 4, R, R 9, R a R majú uvedený význam f) zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať s kyselinou V rozpúšťadlc za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Il)i) hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (Il) pôsobením zásady, ii) neutralizánia kyselinou aiii) rozpustenie a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ah) prípadne sa výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (I) hydrolyticky premení na díhydroxykyselinu odvodenú od zlúčeniny všeobecného vzorca (I) otvorením laktónového kruhu a prípadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceutický vhodnú sol a ďalej sa prípadne farmaceutický vhodná soľ premení na dihydroxykyselínu a táto dihydroxykyselina sa pripadne ďalej premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) rozpustením a/alebo zohriatím v ineitnom rozpúšťadle.Ako zlúčenina všeobecného vzorca (R°)BOCH 3 v stupni b) sa výhodne používa metoxydietylborán. Ako ketálotvomé činidlo v stupni c) sa výhodne používa látka zvolená zo súboru zahŕňajúceho acetón, 2,2-dimetoxypropán, 2-metoxypropén, cyklopentanón, cyklohexanón,Ll-dimetoxycyklopentán a Ll-dímetoxycyklohexán. Ako kyselina v stupni c) sa výhodne používa kyselina metánsulfónovi Ako katalyzátor v stupni d) sa výhodne používa Raneyho nikel, Raneyho kobalt alebo oxid platičitý. Ako kyselina v stupni f) sa výhodne používa vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Ako zásada v stupni g)i) sa výhodne používa vodný roztok hydroxidu sodného.Ako zlúčenina všeobecného vzorca (XI) sa výhodne používa látka zvolená zo súboru zahŕňajúceho metylester kyseliny (R)-5-kyano-3-hydroxymaslovej,etylester kyseliny (R)-5-kyano-3-hydroxyunaslovej,butylester kyseliny (R)-5-kya.no-3-hydroxymaslovej,alylester kyseliny (R)-5-kyano-3-hydroxymaslovej a benzylester kyseliny (R)-5-kyano-S-hydroxymaslovej.Ako zlúčenina všeobecného vzorca (X) sa výhodne používa látka zvolená zo súboru zahŕňajúceho a-litio-MN-dietylacetamid,u-litio-NN-dífenylacetamid,u-litio-N-butyl-N-metylacetamid,a-litio-MN-difenylmetylacetamid,u-litioacetylpiperidín,u-litio-N-metyl-N-lJ-dimetyletylacetamid, a-natrio-N,N-difenylmetylacetamid,a-nauio-NN-difenylacetamid,o-magnezio-NN-difenylacetamid a o-zinko-N,N-difenylacetamicLPri spôsobe podľa vynálezu sa výhodne vychádza zo zlúčenín uvedených všeobecných vzorcov za vzniku trans-6-2-(substituovaný pyroI-1-yI)aIkylpyran-2-ónov všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje l-nañylskupínu,norbomylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná íluórom, chlórom alebo brómom, hydroxyskupinou, trifluónnetylskupinou, alkylskupinou s l až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoylskupinou s 2 už 8 atómami uhlíka a ostatné symboly majú uvedený význam alebo kde R 4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, eyklopropylskupinu alebo trifluórrnetylskupinu, a ostatné symboly majú uvedený význam alebo za vzniku trans-ó-Z-(substituovaný pyrol-l-yl)alkyl-pyran-2-ónov všeobecného vzorca (l) zvolených zo súboru mhŕňajúceho trans-6-2-2-(4-fíuórfenyl)-5 -(tritluórmetyl)- lH-pyrol- l -yletyltetrahydro-4-hydroxy-ZH-pyran-Z-ón trans-6-2-2-(4-fluó 1 fenyl)-5 -metyl-l H-pyrol-l -yletyl-tetrahydro-4-hydroxy-2 H-pyran-Z-ón trans-ó-2-2-(4-tluóríenyl)-5-(metyletyl)-1 H-pyrol-l-yl-etyltetrahydro-4-hydroxy-ZH-pyran-Z-ón trans-6-2-2-cyklopropyl-5-(4-íluórfenyl)-lH-pyrol-l-yl-etylteiIahydro-4-hydroxy-2 H-pyran-2-ón trans-6-2-2-(l , 1-dimetyletyD-S-(4-íluórfenyl)- l H-pyrol-l-yletyltetrahydro-4-hydroxy-2 H-pyran-2-ón trans-tetrałiydro-4-hydroxy-6-2-Z-(Z-metoXyfenyD-S-motyl-lH-pyrol-l-yletyl-2 H-pyran-2-ón trans-teirahydro-4-hydroxy-ó-2-2-(2-metoxyfenyl)-5-(l-metyletyl)- 1 H-pyrol- l-yletyl-2 H-pyran-2-ón trans-tetrełiydro-4-hydroxy-6-2-2-metyl-5-(l-naítyD-H-pyrol-l -yl etyl-2 H-pyran-2 -ón trans-6-2-(2-bicyklo 2,2,1 hept-S-en-Z-yl-S-metyl-lH-pyrol-l-yl)etyltetrahydro-4-hydroxy-2 H-pyran-2-ón trans-()-5-(4-íluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H-pyran-2-yl )etyl- IH-pyrol-3-karboxamid(2 R)-trans-5-(4-íluórfenyl)-2-( l -metyletyl)-N,4-difenyl- l 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H-pyran-2-yI)etyl-IH-pyrol-3-karboxa 1 nid trans-2-(4-íluórfenyl)-N,4-difenyl-l-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-ZH-pyran-2-yl)etyl-5-tritluórrnetyl-l H-pyrol-3-karboxamid a trans-5-(4-iluórfenyl)-N,4-difenyl-1-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H-pyran-2-yl)etyl-5-uifluónnetyl-IH-pyrol-3-karboxamid a dihydroxykyseliny odvodené od týchto zlúčenín všeobecného vzorca (I) otvorením laktónového kruhu a ich farmaceuticky vhodné soli.Predmetom vynálezu sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca (V)(V), kde R 9 a R 9 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 10 atómamí uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu aleboR 8 a R 9 dohromady predstavujú skupinu vzorcaR° predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pričom R a R 9 obidva nepredstavujú zároveň metylskupinu a R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu alebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorcaako medziprodukty na výrobu definovaných u-ans-ó-Z-(substituovaný pyrol-l-ynalkyljpyran-Z-únov všeobecného vzorca (I).Zlúčeníny všeobecného vzorca (V) sú užitočné pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (III) potrebných na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (II), ktoré slúžia ako medzíprodukty pri výrobe inhibítorov biosyntézy cholesterolu všeobecnćho vzorca (l).v zlúčeninách všeobecného vzorca (v) výhodne R aR 9 predstavuje vždy fenylskupinu alebo R a R 9 predstavuje vždy fenylmetylskupinu alebo R a R dohromady predstavujú skupinu vzorca -(CH 2)5- alebo R predstavuje butylskupinu a R 9,R a R predstavuje vždy metylskupinu alebo R predstavuje 1,1-dimetyletylskupinu, R 9 predstavuje fenylmetylskupinu a R a R predstavuje vždy metylskupinu alebo R 3 a R 9 predstavuje vždy fenylskupinu a R a R predstavuje vždy metylskupinu alebo R a R predstavuje vždy fenylskupinu, R predstavue etylskupinu a R predstavuje metylskupinu alebo R a R predstavuje vždy fenylskupinu a R a R predstavujú dohromady skupinu vzorca ĺCH 2)s~Osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú zvolené zo súboru zahŕňajúcehoPredmetom vynálezu sú aj zlúčeniny všeobecného vzorcaR a R 9 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu,cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu aleboR a R 9 dohromady predstavujú skupinu vzorcaR predstavuje alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka pričom R 8 a R 9 obidva nepredstavujú zároveň metylskupinu aR a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 3 atómarni uhlíka alebo fenylskupinu alebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorcaako medziprodukty na výrobu definovaných uans-6-2-(substituovaný pyrol-l-ynalkyljpyran-Z-ónov všeobecného vzorca (I).zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú užitočné pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (V) potrebných na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (IH), ktoré slúžia ako medziprodukty pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (II),ktoré možno použit ako medziprodukt na výrobu inhibítorov biosyntézy cholesterolu všeobecného vzorca (l).V zlúčeninách všeobecného vzorca (VI) výhodne R a R 9 predstavuje vždy fenylskupinu alebo R a R 9 predstavuje vždy fenylmetylskupinu alebo R 3 a R 9 dohromady predstavujú skupinu vzorca -(CH,),- alebo R predstavuje butylskupinu a R 9 predstavuje metylskupinu alebo R predstavuje l,l-dimetyletylskupinu a R 9 predstavuje metylskupinu alebo R a R 9 predstavuje vždy etylskupinu alebo R a R 9 predstavuje vždy tt-metylfenylskupinu alebo R a R 9 predstavuje vždy 2-metylfenylskupinu.Osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (V l) sú zvolené zo súboni zahŕňajúcehoPredmetom vynálezu sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)R a R 9 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu,cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu aleboR a R 9 dohromady predstavujú skupinu vzorca

MPK / Značky

MPK: C07D 207/34, C07C 255/20, A61K 31/40, C07D 319/06, C07C 255/13, C07D 405/06

Značky: alkyl, trans-6-[2-(substituovaný, medziprodukty, pyrol-1-yl, výrobu, spôsob, pyran-2-ónov, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-281109-sposob-vyroby-trans-6-2-substituovany-pyrol-1-yl-alkyl-pyran-2-onov-a-medziprodukty-na-ich-vyrobu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl) alkyl] pyran-2-ónov a medziprodukty na ich výrobu</a>

Podobne patenty