Enantiomérne purínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Číslo patentu: 280216

Dátum: 08.10.1999

Autor: Daluge Susan Mary

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Riešenie sa týka 6-substituovaných purínkarbocyklických nukleozidov všeobecného vzorca (I), kde R znamená cyklopropylaminoskupinu alebo N-cyklopropyl-N-metylaminoskupinu a A znamená 2-cyklopentén-1-metanol-4-ylovú skupinu, buď v [1S,4R] alebo [1R,4S] konfigurácii, a ich soli, estery vybrané zo skupiny z esterov mono-, di- alebo trifosfátov, sulfonátov, aminokyselín a karboxylových kyselín s C1-18alkylovou alebo fenylovou skupinou, ako aj soli týchto esterov, pričom zlúčeniny a ich soli, estery a soli esterov sú vždy vo forme enantioméru, ktorý obsahuje menej ako 10 % hmotnostných príslušného druhého enantioméru. Tieto zlúčeniny sú určené na použitie v medicíne, najmä na ošetrovanie alebo profylaxiu infekcií spôsobených retrovírusmi alebo infekcií vyvolaných vírusom hepatitídy B. Zlúčeniny sa na to obyčajne používajú vo forme farmaceutických prostriedkov. Opisuje sa tiež niekoľko spôsobov výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka purinových derivátov, ktoré obsahujú nenasýtený karbocyklický kruh v mieste cukrového zvyšku, ich derivátov prijateľných z farmaceutického hľadiska a ich použitia v líečebnej terapii, zvlášť na ošetrovanie určitých vírusových infekcií.AIDS (syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti) je choroba potláčajúca imunitu, čiže imunodeštruktívna choroba, ktora predurčuje pacienta na smrtiacu príležítostnú infekciu. AIDS je príznačne spojený s progresívnym úbytkom T-buniek, zvlášť pomoc vyvolávajúcej podskupiny,ktorá nesie povrchový bunkový znak OKT 4 a teraz je všeobecne uznávané, že HIV je hybnou silou, ktoráje príčinou AIDS.Pretože bolo zistené, že HIV je hybnou silou zapríčiňujúcou AIDS, bol urobený celý rad návrhov chemoterapeutických prostriedkov, pôsobiacich proti HIV, ktoré môžu byť účinné pri ošetrovaní poškodenia, ktoré vyvoláva AIDS. Tak napríklad US patent č. 4 724 232 opisuje 3-azido-T-deoxytymidín (pre ktore bolo schválené označenie zidovudín), jeho deriváty prijateľné z farmaceutického hľadiska a ich použitie pri liečení infekcií človeka, spôsobených retrovírusmi, vrátane AIDS a súvisiacich klinických stavov. Vince a kol. V Antiviral Research 9 (1/2), 120(1988) opisuje určité karboxycyklíeké nukleozidové analógy a ich použitie proti HIV. 0 d druhej medzinárodnej konferencie o výskume boja proti vírusom, konanej vo Williamsburgu (VA, USA) V dňoch 10. až 14. apríla 1988 je známy (-)-9-cis-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentenyHguanín, ktorýje tiež známy pod označením carbovir.Iným svetovo rozšíreným vírusovým patogénom častého výskytu je vírus hepatitídy B (HBV). Najbežnejší je v ázijských krajinách a prevažuje v subsaharskej Afrike. Vírus je z hľadiska pôvodu spojený s primámym hepatocelyulárnym karcinómom.V USA sa priebežne vyskytuje podľa odhadu skupina,v ktorej je 500 000 až l milión nosičov infekcie. Chronická aktívna hepatitída sa vyvinie u viac ako 25 nosičov a často dochádza k cirhóze. Odhaduje sa, že každoročne v USA umiera 5000 ľudí na cirhóru spojenú s HBV a že zrejme 1000 úmrtí pochádza zo zhubného nádoru pečene súvisiaceho s HBV. Aj keď je k dispozícii univerzálna HBV vakcína, pokračuje potreba nachádzať zlúčeniny, ktoré sú účinné proti HBV. Veľkej zásobámi trvalo infikovaných nosičov, odhadované na 220 miliónov ľudí na celom svete, nie je možné pomôcť vakcínou a pokračuje vysoke riziko pečeňových chorôb vyvolaných HBV. Nosiči v populácii slúžia ako zdroj infekcie pre citlivých jedincov a opakovane vyvolávajú choroby, zvlášť v endemických oblastiach alebo vo vysoko rizikových skupinách, ako sú narkomani navyknutí na drogu IV a homosexuáli. Tak sa naskytuje vysoká potreba účinných prostriedkov proti vírusom, tak na potláčanie chronickej infekcie, ako aj na zníženie postupu vývoja hepatocelulámeho karcinómu, Klinické účinky infekcií vyvolaných HBV vírusom sa prejavujú bolesťou hlavy, horúčkou, prejavmi znekľudnenia, nútením na zvraeanie, dávením, anorexiou a bolesťami brucha. Replíkácia vírusu sa zvyčajne potláča imunimou odozvou s priebehom uzdravovania trvajúcim týždne alebo mesiace u človeka, ale infekcia môže vo vážnejších pripadoch viesť k neodstrániteľným chronickým pečeňovým chorobám, ako bolo uvedené.Európsky patentový spis č. 349 242 opisuje určité purínové karbocyklícke nukleozidy substituované v polohe 6 a ich použitie v líečebnej terapii, zvlášť na liečenie infekcií vyvolaných HIV a HBV. Medzi takéto nukleozidy patria zlúčeniny (-)-cis-4-2-amino-6-(cyklopropy 1 amino)-9 H-purín-9-yl-2-cyklopentén-l-metanol a (-)-cis-4-2-amino-G-(cyklopropylmetylamino)-9 H-purín-9-yl-2-cyklopentén-1-metanol, to znamená každá z týchto zlúčenín vo forme racemickej zmesi alebo svojich príslušných enantiomérov.Teraz bolo zistené. že jednotlivé izolovane enantioméry oboch uvedených zlúčenín a ich deriváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska, majú výhodnú protivírusovú aktivitu, zvlášť sú účinne proti infekciám vyvolaným HIV a HBV vírusmi, pričom táto účinnosť je spojená s nízkou cytotoxicítou a/alebo tieto zlúčeniny sú vhodne ako medziprodukty na výrobu zlúčenin, ktoré majú uvedenú aktivitu, Podstata vynálezuPodstatou vynálezu sú enantioméme zlúčeniny všeobecného vzorca (I)(l), v ktorých R znamená cyklopropylaminoskupinu alebo N-cyklopropyl-N-metylaminoskupinu a A znamená Z-cyklopentén-l-metanol-Il-ylovú skupinu,bud v 1 S,4 R alebo IRAS konfigurácii, a ich soli, estery vybrané zo skupiny z esterov mono-, di- alebo trifosfátov,sulfonátov, aminokyselín a karboxylových kyselín s C|g alkylovou alebo fenylovou skupinou, ako aj soli týchto esterov, pričom zlúčeniny a ich soli sú vždy vo forme enantioméru, ktorý obsahuje menej ako 10 hmotnostných príslušného druhého enantiomćru.Zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej soľ, ester mono-,di- alebo trifosfátov. sulfonátov, aminokyselín a karboxylových kyselín s C 143 alkylovou alebo fenylovou skupinou,alebo sol esterov sú v podstate vždy zbavené príslušného druhého enantíoméru, čo znamená, že obsah tohto druhého enantioméru je menší ako 10 hmotnostných, výhodne menší ako 5 hmotnostných.Je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú zlúčeniny, ktoré majú konfiguráciu všeobecného vzorca (IA) a zlúčeninami všeobecného vzorca (IB).Enantioméme zlúčeniny všeobecného vzorca (I), to znamená zlúčeniny v podstate bez zodpovedajúceho druhého enantioméru, zahŕňajúZlúčeniny označené l a 3, ktoré sa ďalej uvádzajú ako lS,4 R enantiomérne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), s negatívnou (-) optickou otáčavosťou, boli zistené ako schopné účinkovať najmä proti HIV a HBV infekciám. Tieto zlúčeniny a ich deriváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska, predstavujú výhodné uskutočnenie tohto vynálezu. Zlúčeniny majú ďalšiu výhodu V tom, že po podani sú schopne preniknúť v krvi mozgovou bariérou a poskytnúť vysokú hladinu zlúčenín alebo ich aktívnych metabolilov V centrálnom nervovom systéme, kde sa prejavujú HIV infekcie zvlášť veľkým oslabením. Uvedená zlúčenina označená číslom l je zvlášť výhodná s ohľadom na jej mimoriadne vysoký účinok proti HIV a HBV infekciám. Tiež bolo zistené, že zlúčenina má významne nižšiu toxicitu proti bunkám pochádzajúcim zkostnej drene ako uvedený T-azído-ľ-deoxytyrnidin (zidovudín).Autor tohto vynálezu ďalej zistil, že fosfátovć deriváty zlúčenín označených číslami 2 a 4, ktore sa ďalej značia ako |R,4 S enantioméme zlúčeniny všeobecného vzorca (I),s kladnou () optickou otáčavosťou, majú silný účinok proti vírusovým infekciám, ktoré sú uvedené. Tieto fosfátové deriváty tak predstavujú ďalšie výhodne uskutočnenie tohto vynálezu.Používaným výrazom fosfátovć deriváty 1 R,4 S enantiomérnych zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa označujú deriváty, v ktorých je fosfátová skupina pripojená k l-metanolovćmu zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a zahŕňajú mono-, dí- a trifosfáty.Základná 1 R,4 S enantioméma zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej nefosfátové deriváty sú vhodne ako medziprodukty na výrobu týchto fosfátových derivátov.Opísané lS,4 R enantiomérne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich deriváty, ktoré sú prijateľné z farmaceutického hľadiska, ako aj fosfâtové deriváty lR,4 S enantiomérnych zlúčenín všeobecného vzorca (I), sú ďalej označované ako protivírusové účinné zlúčeniny podľa tohto vynálezu.Podľa ďalších znakov prítomného vynálezu sa berú do úvahya) protivírusovo účinné zlúčeniny podľa tohto vynálezu na použitie v liečebnej terapii, zvlášť na liečenie alebo profylaxiu infekcií, spôsobených retrovirusmi, alebo vírusových infekcii, vyvolaných hepatitídou B, b) spôsob liečenia alebo profylaxie infekcií, spôsobených retrovírusmi, a vírusových infekcii vyvolaných hepatitídou B u pacienta, napriklad cicavca, ako je človek, ktorý spoči va v liečení pacienta terapeuticky účinným množstvom protivírusovo účinnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu ac) použitie protivirusovo účinnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu niektorej z uvedených infekcií alebo stavov.Príklady infekcií, vyvolaných retrovírusmi, ktoré sa môžu ošetrovať alebo ktorým je možné zabrániť podľa tohto vymálezu, zahŕňajú infekcie človeka spôsobené retrovírusmi, ako napríklad vírusom ímunitnej nedostatočnosti človeka (HIV), HIV-l, HIV-Z a lymfotropným vírusom T-buniek človeka (HLTV), napríklad infekcie vyvolanej HTLV-I a HTLV-II. Protivírusovo účinné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zvlášť vhodné na liečenie AIDS a príbuzných klinických stavov, ako sú komplex súvisiaci AIDS(ARC), progresívne generalízovaná lymfadenopatia (PGL),neurologické stavy súvisiace S AIDS, ako je roztrúsená skleróza alebo tropická paraperéza a stavy pozitívne na anti-HIV protilátku a pozitívny HIV, napríklad u asymptomatických pacientov, a trombocytopenická purpura. Tieto zlúčeniny sa tiež môžu používať na liečenie alebo prevenciu lupienky.Výrazom deriváty, ktoré sú prijateľné z farmaceutického hľadiska vo vzťahu k l S,4 R enantiomémym zlúčeninám všeobecného vzorca (l) sa rozumejú ľubovoľné soli,estery alebo soli esterov, ktoré sú farmaceutický prijateľné a ktoré tvoria lS,4 R enantiomćrne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo niektoré ine zlúčeniny, ktoré po podani príjemcovi sú schopné (priamo alebo nepriamo) poskytnúť takúto enantiomérnu zlúčeninu alebo jej protivirusovo účinný metabolit alebo zvyšok.Výhodné estery lS,4 R enantiomérnych zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú estery karboxylových kyselin, kde nekarboxylová časť esterovej skupiny je zvolená zo súboru zahmujúceho alkylove skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcorn (napríklad n-propylovú, terebutylovú alebo n-butylovú skupinu), alkoxyalkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad metoxymetylovú skupinu, aralkylove skupiny (napriklad benzylovú skupinu), aryloxyalkylovć skupiny (napríklad fenoxymetylovú skupinu), arylové skupiny (napríklad fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu,alkylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómamí uhlíka alebo aminoskupinou), sulfonát-esterové skupiny, ako alkyl-sulfonylovú skupinu alebo aralkylsulfonylovú skupinu (napríklad metánsulfonylovú skupinu), esterové skupiny aminokyselín (napríklad L-valylovú alebo L-izoleucylovú skupinu) a mono-, di- alebo trifosfát-esterové skupiny.Fosfát-estery zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť ďalej esterifikované napríklad alkoholmi, obsahujúcimi 1 až 20 atómov uhlíka, alebo ich reaktívnymi derivátmi, alebo ZJ-diacylglycerolom, obsahujúcim 6 až 24 atómov uhlíka v každej acylovej časti. Ich príkladom je 2,3-bís(hexanoyloxy)-propylhydrogénfosfátový a 2,3-bis-(hexadekanoyloxy)propylhydrogénfosfátový derivát. Okrem toho esteriíikované fosfátové deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu ďalej zahrnujú takéto deriváty racemiekých zlúčenín všeobecného vzorca (l).S ohľadom na opísané estery, pokiaľ nie je uvedené inak, prítomná alkylová časť výhodne obsahuje 1 až 18 atómov uhlíka, zvlášť 1 až 4 atómy uhlíka. Ľubovoľná atylová časť prítomná v takýchto esteroch zahrnuje výhodne fenylovú skupinu.Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami lS,4 R enantiomérnych zlúčenín všeobecného vzorca (l) zahrnujú soli jednomocných alebo dvojmocných báz s vhodnou kyselinou, napríklad s organickou karboxylovoukyselinou, ako sú kyselina octová, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina isetionová, kyselina laktobiónová, kyselina jantárová a kyselina mliečna, ďalej s organickými sulfónovými kyselinami, ako sú kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzćnsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová a sanorganickými kyselinami, ako sú kyselina chlorovodiková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a sulfát, metánsulfát a sulfámovć kyseliny. Soli kyseliny chlorovodíkovej (t. j. monohydrochlorid a dihydrochlorid) sú zvlášť výhodné, Opisanć antivirusovo účinne zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu používať v kombinácii s inými terapeutickými prostriedkami na liečenie opísaných infekcií a stavov. Medzi príklady takýchto terapeutických prostriedkov sa zahmujú prostriedky, ktoré sú účinné na liečenie vírusových infekcii alebo s nimi spojených stavov, ako je 3-azido-3-deoxytymidín (zidovudin), 2,3-dideoxynukleozídy, ako sú 2,3-dideoxycytidín, 2,3-dideoxyadenozín a 2,3-dideoxyinizín, acyklické nukleozidy (napríklad acyclovir), interferóny, ako je a-interferón, ínhibítory renálnej exkresie,ako sú probenicid, ínhibítory transportu nukleozidu, ako sú dipyridamol, dilazep, mío-, lido- alebo soluflazín, alebo hexobendín, imunomodulátory, ako sú interleukin II a faktory stimulujúce granulocytovú makrofágovú kolóniu, rozpustne v CD 4 alebo deriváty získané génovým inžinierstvom a kyselina fosfonomravčia. Zlúčeniny, tvoriace zložku takejto terapeutickej kombinácie, sa môžu podávať súčasne, bud v oddelených alebo kombinovaných formách,alebo v odlišných okamihoch, napríklad postupne, aby sa dosiahol kombinovaný účinok.Protivírusovo účinné zlúčeniny tohto vynálezu, ktoré sa označujú ako účinná látka alebo účinné látky, sa môžu podávať na terapeutické účely ľubovoľnou vhodnou cestou,vrátane perorálneho, rektálneho, nazálneho, lokálneho(vrátane bukálneho a sublinguálneho), vaginálneho a parenterálneho (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho,intravenózneho a intradermálneho) podania. Je treba uznať,že výhodná cesta podania sa bude menit vzávislosti od stavu a veku príjemcu, povahy infekcie a zvolenej účinnej látky.Všeobecne vhodná dávka každého z uvedených stavov(napríklad AIDS bude v rozmedzí od 3,0 do 120 mg na kilogram telesnej hmotnosti príjemcu (napriklad človeka) za deň, výhodne je 6 až 90 mg za deň na kilogram telesnej hmotnosti príjemcu a zvlášť výhodne bude od 15 do 60 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň. Požadovaná dávka sa výhodne podáva ako dve, tri, štyri, päť, šesť alebo väčší počet čiastkových dávok, ktoré sa podávajú vo vhodných intervaloch počas dňa. Tieto čiastkové dávky sa môžu podávať vo forme jednotkových dávok, ktoré napríklad obsahujú 10 až 1500 mg, výhodne 20 až 1000 mg, zvlášť výhodne 50 až 700 mg účinnej látky na jednotkovú dávkovú formu. V ideálnom prípade by sa účinná látka mala podávať na dosiahnutie vrcholnej koncentrácie účinnej látky v plazme, ktorá je približne l až 75 M, výhodne približne 0 d 2 do 50 M, zvlášť výhodne asi od 3 do 30 M, Toto sa môže dosiahnuť napriklad intravenóznou injekciou 0,1 až 5 roztoku účinnej látky, prípadne vo fyziologickom roztoku alebo perorálnym podaním vo forme sústa, ktore obsahuje približne l až 100 mg/kg účinnej látky. Požadovaná hladina vkrvi sa môže dosiahnuť nepretržítou infúziou,poskytujúcou asi 0,0 l až 5,0 mg účinnej látky na kilogram telesnej hmotnosti za hodinu alebo prerušovanou infúziou roztoku, obsahujúceho približne 0,4 až 15 mg účinnej látky na kilogram telesnej hmotnosti.Aj ked je možne účinnú látku podávať samotnú, je výhodné predkladať ju ako farmaceutický prostriedok. Pros triedky podľa tohto vynálezu obsahujú aspoň jednu účinnú látku, ako bolo opísanć, spolu s aspoň jedným farmaceuticky prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou. Prostriedky zahmujú formulácie, prispôsobené na podávanie perorálnou, rektálnou, nazálnou, lokálnou (vrátane bukálnej a sublinguálnej), vagínálnou alebo parenterálnou (vrátane subkutánnej, intramuskulámej, intravenóznej a intradermálnej) cestou. Prostriedky môžu byť zvyčajne prítomné vo forme jednotkovej dávky a môžu sa pripravovať spôsobmi, ktoré sú dobre známe voblasti farmácie. Takéto spôsoby zahmujú stupeň, v ktorom sa uvedie do styku účinná látka s nosičom, ktorý obsahuje aspoň jednu vedľajšiu látku. Všeobecne sa prostriedky vyrábajú rovnomerným a dôkladným spojením účinnej látky s kvapalnými nosičmi alebo jemne rozdrvenými tuhými nosnými látkami alebo oboma týmito skupinami nosičov a potom, pokiaľ je to potrebné, tvarovaním produktu.Prostriedky podľa tohto vynálezu, prispôsobené na perorálne podávanie, môžu byť prítomné ako oddelené jednotky, ako sú kapsuly alebo tablety, zktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej látky, ako sú prášky alebo granuly, ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline, alebo ako emulzia kvapalín typu olej vo vode alebo typu voda v oleji. Účinná látka môže byt tiež prítomná ako sústo, sirup alebo pasta.Tablety sa môžu zhotoviť Iisovaním alebo liatím, prípadne aspoň sjednou pomocnou látkou. Lisované tablety sa môžu pripraviť Iisovaním účinnej látky vo voľne tečúcej forme, ako práškov alebo granúl, prípadne zmiešané so spojivom (napríklad povidónom, želatínou alebo hydroxypropylmetylcelulózou), klznou látkou, inertným riedidlom,ochranným prostriedkom, látkou napomáhajúcou rozpadu(napriklad nátriumglykolátom škrobu, zosieťovaným povidónom, zosietenou nátriumkarboxymetylcelulózou), povrchovo aktívnou látkou alebo dispergačným prostriedkom a to vo vhodnom stroji.Liate tablety sa môžu zhotovovať vo vhodnom stroji zo zmesi práškových zlúčenín zvlhčených inertným kvapalným riedidlom, Tablety sa môžu poľa potreby poťahovať alebo opatriť zárezom a môžu sa spracovávať tak, aby sa dosiahlo pomalé alebo riadené uvoľňovanie účinnej látky pri ich použití, napríklad tým, že sa použije hydroxypropylmetylcelulóza v meniacich sa pomeroch na dosiahnutie požadovaného profilu uvoľňovania, Tablety sa prípadne môžu opatriť enterálnym povlakom, ktorý umožňuje uvoľnenie časti obsahu inde ako v žalúdku. To môže byť zvlášť výhodné vprípade purínových nukleozidových derivátov podľa tohto vynálezu, ako zlúčenín, ktoré sú často citlivé na hydrolýzu za kyslých podmienok.Prostriedky upravene na lokálne podávanie do úst zahrnujú pastilky, zahmujúce účinnú látku v inertnom základe,ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma,pokrútky obsahujúce účinnú látku v ochutenom základe,zvyčajne sacharóze a arabskej gume alebo tragante, a ústne vody, zahmujúce účinnú látku vo vhodnej kvapalnej nosnej látke.Prostriedky upravené na rektálne podanie môžu byť prítomné ako čapiky s vhodným čapikovým základom, zahmujúcim napriklad kakaové maslo alebo salicylát.Prostriedky prispôsobené na vaginálne podanie môžu byť prítomné ako pesary, tarnpóny, krémy, gély, pasty, peny alebo spreje tvoriacc prostriedky, ktoré okrem účinnej látky obsahujú nosné prostriedky, aké sú vdanej oblasti techniky známe ako dobré.Prostriedky upravene na parenterálne podanie zahmujú vodné a nevodné izotonickć sterilnć injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidanty, pufre, bakteriostatiká a roz SK 280216 B 6pustené látky, ktoré spôsobujú, že prostriedok je izotonícký s krvou zamýšľaného príjemcu a ďalej zahrnujú vodné a nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu zahmovať suspenzne prostriedky a zahusťovadlá. Prostriedky môžu byť prítomné vjednotkových dávkach alebo V uzavretých zásobnlkoch, obsahujúcich väčší počet dávok, napriklad v ampulách alebo fľaštičkách a tiež môžu byť skladovane V lyoñlizovanom (vymrazenom stave, vyžadujúcom pridanie takého množstva sterilného kvapalnćho nosiča, napríklad vody, bezprostredne pred použitím, Extemporálne injekčné roztoky a suspenzie sa môžu pripravovať zo sterilných práškov, granúl a tabliet opísaných druhov.Výhodné jednotkové dávkovć prostriedky sú také, ktoré obsahujú dennú dávku účinnej látky alebo jednotku dennej čiastkovej dávky tak, ako bola uvedená alebo jej príslušnú časť..le potrebné rozumieť, že v prísade k zvlášť vymenovaným zložkám môžu prostriedky podľa tohto vynálezu zahrnovať iné prísady bežne v danej oblasti techniky, ktore majú význam s ohľadom na typ prostriedku. Napríklad vhodné prísady na perorálne podanie môžu zahmovať napríklad sladidlá, zahusťovadlá a ochucovadlá.Tento vynález ďalej zahrnuje nasledujúce spôsoby výroby enantiomérnych zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (l) a ich derivátov. Enantíomérne východiskovć zlúčeniny a prekurzory takýchto látok, ktoré sa používajú, ako je opísane v súvislosti s uvedenými spôsobmi, sú vždy vo forme enantioméru, ktorý je v podstate bez druhého enantioméru (napríklad v uvedenom rozsahu, v súvislostí so zlúčeninami všeobecného vzorca (l. Medzi spôsoby podľa tohto vynálezu sa zahrnujea) spracovanie enantiomćmej zlúčeniny všeobecného vzorca (Il)Z znamená prekurzorovú skupinu pre skupinu R, ktorá je definovaná vo všeobecnom vzorcí (I), alebo jej derivátu s činidlom za podmienok, slúžiacich na premenu prekurzorovej skupiny Z na požadovanú skupinu R, alebob) reakciu enantiomćrnej zlúčeniny všeobecného vzorcaA a R majú uvedený význam, R 2 znamená atóm vodíka alebo formylovú skupinuR 3 znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, napriklad acylovú skupinu, napríklad alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je formylová skupina, acetylová skupina alebo izobutyrylová skupina, alebo jej derivátu s činidlom, slúžiacim na vznik imidazolového kruhu v požadovanej zlúčenine všeobecného vzorca(I) a na účinne odstránenie chrániacej skupiny R 3 z aminoskupiny alebo c) reakciu enantiomémej zlúčeniny všeobecného vzorcaA a R majú uvedený význam aR 3 znamená chraniacu skupiny aminoskupiny, napríklad ako je opísaná v súvislosti so všeobecným vzorcom (III),alebo jej derivátu s činidlom, slúžiacim na účinné odstránenie chrániacej skupiny R 3 zaminoskupiny, a prípadne sa uskutoční aspoň jedna z ďalej uvedených konverzií v ľubovoľnom poradíi) ak vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), táto zlúčenína sa premení na svoj derivát aleboii) ak vznikne derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (I),premení sa na základnú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo na iný takýto derivát.Spôsob a) sa môže uskutočňovať zvyčajným postupom,napríklad spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (II),v ktorom Z znamená odštiepiteľnú skupinu (napríklad atóm halogćnu, ako atóm chlóru), s vhodným aminom, napríklad cyklopropylamínom alebo N-cyklopropyl-N-metylamínom,ktorý sa použije V prebytku na zavedenie deñnovanej aminoskupiny R, pri výhodnom uskutočnení pri teplote spätneho toku alebo pri teplote vyššej ako S 0 °C. Spôsob sa účelne uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla, napríklad metanolu alebo etanolu.Spôsob b) sa môže vykonávať napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s kyselinou mravčou alebo jej reaktívnym derivátom (napríklad trietylortoformiátom alebo dietoxymetylacetátom), prípadne so spolurozpúšťadlom, ako je dimetylacetamíd alebo dimetylformamid, za zvýšenej teploty, výhodne pri teplote 75 až 90 °C. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva s prldavkom silnej bezvodej kyseliny, ktorý je väčší ako l ekvivalent, napríklad s prídavkom 1,1 ekvivalentu kyseliny etánsulfónovej na l ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (V). V tomto prípade sa používajú nižšie teploty (napríklad 25 °C.)Spôsob c) sa môže vykonávať napríklad reakciou enantiomémej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) s kyslým činidlom, napríklad zriedenou kyselinou chlorovodíkovou.Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), používané ako východiskové látky spôsobu a), sa môžu vyrobiť napríklad spôsobom analogickým spôsobu b), to znamená reakciou zodpovedajúcej enantiomémej zlúčeniny všeobecného vzorca (V).A, Z, R 2 a R 3 majú uvedený význam, alebo jej derivátu s činidlom slúžiacim na vytvorenie imidazolového 1 Iuhu v požadovanej zlúčenine všeobecného

MPK / Značky

MPK: A61K 31/52, C07D 473/32, C07D 473/00

Značky: obsahom, spôsob, použitie, purinové, výroby, prostriedky, deriváty, farmaceutické, enantiomérne

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-280216-enantiomerne-purinove-derivaty-sposob-ich-vyroby-farmaceuticke-prostriedky-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Enantiomérne purínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty