Způsob výroby substituovaných imidazopyrrolových,- pyridinových a-azepinových derivátů

Číslo patentu: 268685

Dátum: 11.04.1990

Autor: Browne Leslie

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález popisuje eubstituovsná inidasopyrrolovć, -pyridinová a -asepinová deriváty obecného vzorce Iv alkylorvá části nebo fornylovou skupinu a V předatavuJe aton vodíku, tenylalkylovou skupinu s 3 až 4 stany uhlíku v alkylová části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atony uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až4 akon uhlíka v alkowlová části, stereoisonery sbor uvedených sloučenin, směsi těchto stereoisonerů nebo soli shore zníněných látek, způsob výroby těchto sloučonin a JeJich použití Jako inhibitorů aronatssy.Sloučeniny obecného vzorce I obsahuJí neJnáně Jeden asynetriclv stan uhlíka a nohou se vrskytovat Jako R- nebo S-enantionery, Jskož i Jako eněsi enantionerů, například Jako racenáty. vynález sahmuJe všechny tyto tony, steJně Jako i další isonery a sněsi neJněně dvou isonerů, například směsi diastereonerů nebo enantionerů, pokud nohou tyto isonery exiatovat vzhledem k případné přítonnosti dalšího nebo dalších center asynetrie v nolekule.Short uvedenýni alkylovýni skupinnli Jsou například skupina n-propylová, ísopropylovi, n-butylová, isobutylová, sek-butylová a terc-butylová, s výhodou skupina ethylová a zeJnána pak skupina nechylová.Halogenen Je například bran nebo Jod, s výhodou tluor a seJnána pak chlor.r Sloučendnrpodle wynáłenu-Atçvcŕá aaügční soli. a kyselinou, ssJnána farnaceuticky upotřebitelná soli s obvyklýni lqselinani, například s ninerálníni kyselinani, Jako s kyselinou ohlorovodíkovou, wselinou aírovou nebo kyselinou tosforećnou, nebo s organickýni kyselinou, například a aliraticwni nebo aronaticlqni karboxylovýni či sulronovýni kyselinani, Jako s kyselinou nravenčí, kyselinou octoveu, kyselinou propionovou, kyselinou Jantamvou, kyselinou glykolovou, kyselinou nláčnou, kyselinou Jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citronovou, kyselinou askorbovou, kyselinou naleinovou, kyselinou nmarovou, kyselinou hydroxynaleinovou, kyselinou pyrohroznovou, wselinou fenyloctovou, kyselinou benzoovou, kyselinou -t-aninobenzoovou, kyselinou anthranilovou, qaeliuou ą-hydrozybenzoovou, kyselinou salicylovou, lqselinou At-aminoaalicylovou, lqselinou panovou, kyselinou glukonovou, kyselinou nikotinovou, lqaelinou methansulronovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou halogenbenzensultonovou, lqaelinou tolucnsulfonovou, kyselinou nattslensulfonovou, kyselinou sultanilovou nebo kyselinou cykloherylsulfanovou. Soli se nohou tvořit rovněž s aminokysolinami, Jako a argininen a lysinen.V případě přítonnoati několika solitvomých skupin nohou vznikať nono- nebo poly-soli. Výhodná Jsou shore zníněné farnaceuticky npotřebitelná soli. K izolací nebo čištění Je nožno použít rovněž Jiné soli než soli terapeuticky upotřebitelná, například pikráty.Sloučcnjny podle vrnálesu vykaauJí cenné .tarnakologiokć vlastnosti, například nhlbici aronataey u seven, včetně člověka. mak například tyto sloučoniny inhibnJí noteboliokou konvorzi androgonů na oetrogeny. Slouěenin obecného vzorce I Jsou ted užitečné při láčbě gynekomastie, tJ. vývoJe nláčná lány n nužů tín, že lnhibuJí armatizaci ateroidů n těch mnm, u nich může tento atav vnniknout. Ľinoto Joou sloučenin .obecného vzorce I užítočná, například při léčbě obor-ob závislých na tvorbě eetrosenu včetně nádoru nléćné žláz závislého na eetragcnu, zoJmána v poataenopauze tía, že inhibuJí syntézn eatrogenu. mo účinky lze dolołit testy in vitro nebo testy in vivo na. pokuaných zvířatech, e výhodou za použití oavoů, například aorčat, uší, krve, koćek, pon nebo epio Jako pokuenýeh zvířat, ~Inhibici aktivity arcaatasy in vitro Je aožno doložit například za použití aetodąpopaanó v J. Biel. chcu. 249, 5364 (1974). Dále Je aožno z kinotickýoh enznaticląých etndií týkaJících se inhibice přeaěny puc-androstendionu na 4-HG-eatron v lidských A placentárních aikrosomech získat hodnoty 1050 pro inhibici aromataey. Hodnoty 1050 pro sloućeniny podle vynálozu ee pohybnJí zhruba od í 05 do 10 nol(litr.Konkretní hodnoty nanäřoných niniaálních koncontrací při inhibici aroaatasy Jsou uvodeny v následuJící tabulcoelouěenina aininální inhibiční koncentrace z příkladu č. (nnol/litr) 1, 2, 3, 5 a 7 . 2 5 30 I 1 1 | 2 18 13 j 15Inhibici aroaataey in vivo Jo nožno doložit například snížení obeahn ovaridlního ostrogenu u krysích eamic, Jinä byl noJprvo inJekčně podán serový gonadotrcpin břeaíoh klieen a po dvou dnoch pak lidaký choriový gonadotropin, náeleduJící den potom orálně eloučendna podle vynálozu a po Jedná hodine adroatendion. Minimální účinná dávka sloučenin podle vynálozu se pohybuJe zhruba aozi 0,01 e. 10 Ing/ks nebo Je Ještě nižší. Protinádorovou aktivitu, zejména pokud Jde o nádory závíeoJíoí na tvorbě estrogenu, Je možno doložit in vivo,například na kryeíoh samicíoh (Sprague-Davley) s nádoroa nléčné žláz vrvolaným DĽBA. sloučoniny podle vynálezu způsobuáí těněř úplnou rogreei a potlačení vzniku nových nádorů při orální aplikaci donních dávok pohybuJíoíoh ee zhnxba od 1 do 20 ag/kg nebo dávok Ještě nižších.S překvapení bylo tJiSätěno, že i když elcučeniny podle mÍ 1 § 5 ýIÍJICl.úČ .§Íľbitory aromateey in vitro a in vivo, nov-ykazuJí zřeJaě in vivo inhibiční íčinnoat na štěponí cholootcrolováho poetranního řetězce, protože nevyvolávaJí hypertroíii nadladvinek,Jak bylo ověřeno vyhodnoconía endokrinních orgánů.vzhledem ko evýn farnakologiclzým vlastnostea (inhibitory aromatasy) eo eloučoniny podle vwnálezu nohou. používat Jako láčiva, například vo formě rarmaceuticlwch prostředků,k léčbě hozmonálníchvchorob, například nádorů záviaeJících na tvorbě eetrogenu, zeJaéna karcinomu mléčné žlázy, a různých anonálií, například gynekoaaatie, u tcplolcrovnýoh živo~ čichú včetně člověka. Popieovaná nové aloučeniny Jsou ovšen rovněž cennými meziprodukty pro výrobu Jinüch farmaceutický ĺčinnýoh eloučelun.Zvláět výhodnými látkami spadaJícími do rozsahu vynálezu Jsou eloučoniny obecného vzorce I, ve kterém R, přodetavuJo kąranookąxpinu nebo otom halogenu, zejnénaďqanoakupinu a R 2 znaaená atom vodíku, chora definovanou tenylalkylovou skupinu, alkylthioskupinu nebo elkoxykarbonylovou skupinu, zejména atom vodíku.Zvláště ae vynález týká eloučenin obecného vzorce Ibkde V R znamená lqenoekupinu nebo alkylovou skupinu. s 1 až 4 tony uhlíku aR 2 představuje aton vodíku, Ienylalkylovou skupinu a 1 až 4 stany uhlíka v elkylově části. nebo allqylthioakupinu s 1 až 4 atony uhlíku, jejich stereoieonerů, směsi těchto atereoieonerů a solí shore uvedených eloučenin.ąófhs-tetrałaydroderiváty ovecnćho vzorceIb obsahují v poloze 5 chirální nton uhlíku. Do rozsahu vynálezu spadají jak příelušné SR- apäs-enantionery, tak 5(R,S)recemát. Vobecné výrazy používaná u popisu aloučenin obecného vzorce Ib naj s výhodou náale. dudíci význany. AAllcylovou skupinou e 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R Je například skupinaFenylalkylovou skupinou a I až 4 atony uhlíku v alkylová části, ve významu synbolu R 72, ,je například skupina benzylová.vynález se zejména týká těch aloučenn obecného vzorce ro, v něnž R), znamená kyanoelcupínu a Rł představuje aton vodíku nebo alkylthioekupinu a 1 až 4 etony uhlíku, například netlultnioekupinu nebo ethylthioekupinu, a fnrnneeuticlq upotřebitelnych adičních solí eloučenin obecného vzorce Ib s kyselinani.Zvláště výhodná jsou ty eloučeniny obecného vzorce lb, kde R 3 znamená kyanoskupinu a Rě představuje tu vodíku, a Jejich ramaceuticky upövřebitełně adiční soli s kyselínani. rvynález se e výhodou týká eloučenin obecného vzorce IcR představuje aton vodíku nebo slmthíoskupínu s 1 a 4 m., uhlíka, například nethylthíoekupínn nebo etlvlthioskupínu, a jejich fnrnaceutiokzr upotřebitelnych adičních e 011 e kyselinari.Rejvýhodnějäí je sloučenina obecného vzorce Io, v neni R představuje to vodíku,s její farmaceutický upotřebitelné sdiční sou s kyselinou.Úplně nejvýhodnějäí jsou sloučenin podle vynélesu popsané v príkladoch provedení a jejich tarnaceutioky npotŕebitelné soli, přičemž nejvýhodnłjlíjsou rovněž Israeceutické prostředlq obsahující tyto sloučenáry. míněné slončenirg se také nejlépe hodí k použití jake rarnaceutioké činidla nebo pro výrobu tarneceutiekých prostředků.V souladu s vynálezca se sloučeníny shore uvedeného obecného vzorce I, jejích stereoisonery, něsí stereoisonerü a tarnaceuticb upotřebitelné soli těchto látek vyrébějí tak, že se slončenina obecného vzorce TIkde R., a 13 mají shore uvedený význam, R představuje chrénicí skupinu zbytku NH nebo aton vodíku ao X 2 představuje odětěpitelnon skupinu, nechá reagovat s cyklizačnín činidlen, načež se poprípade získané sloučenína obecného vzorce I, ve kterém R 2 znamená atorn vodíku,reakcí s činidlem poslqtujícín alkylnerkaptan s 1 až 4 steny uhlíka. převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v něnä R 2 znamená alkylthioskupinu s 1 až 4 stan uhlíka, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve ktoré R 2 znamená aton vodíku,reskoí s alkyl-halogenforniáten obsahující v allqlové části I až 4 story uhlíku prevode na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v něnž R 2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 steny uhlíka v slkoxylové části, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve terén R 2 znanené aton vodíku, reakcí s renqlalltylhslogeníden s 1 až 4 steny uhlíku v allqlevě části převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v něaž R 2 znamená re nylalkylovou skupinu s 1 až 4 stoly uhlík v alłylové částí, nebo/s se popí-ípadě získané sloučenina obecného vzorce I, vo, kterém R, znamená karbanoylovou nebo shore derinovanou alkylkarbamoylovou skupinu, dehydratací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, vekterém R, nñuená aton haloganu, reakeí se solí lqanovodíkové kysełiaaz, nebo získané síou- ~ .čenina obecného vzorce I, ve kterém R, znamená fcrnylovou skupinu, oxidací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve ktoré R, znamená aminoskupinu, reakoí s dusítanen alkalíckého kovu a so solí kyanovodíkové kyseliny, pŕevede na odpovídající sloučeninu obecnáho vzorce I, ve které R, znamená kyanoskupinu, nebo/a se získaná sůl poprípade převede na volnou sloučeninu nebo na jinou eůl, nebo/a se volná sloučenína převedo na sůl, nebo/a se získaná měs isomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé isonery nebo racenáty, nebo/a se směs enantionerů, jako racemát, rozštěpí ne optické isonery.Sloučeniny obecného vzorce Ib se vyrábějí analogicky, tj. tak, že se cyklizuje sloučenine obecného vzorce VIb

MPK / Značky

MPK: C07D 487/04, C07D 471/04

Značky: pyridinových, imidazopyrrolových, a-azepinových, výroby, derivátů, substituovaných, způsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-268685-zpusob-vyroby-substituovanych-imidazopyrrolovych-pyridinovych-a-azepinovych-derivatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby substituovaných imidazopyrrolových,- pyridinových a-azepinových derivátů</a>

Podobne patenty