Způsob výroby substituovaných imidazopyrrolových,- pyridinových a-azepinových derivátů

Číslo patentu: 268684

Dátum: 11.04.1990

Autor: Browne Leslie

Je ešte 10 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynáles popisuje aubatituovaná iaidazopyrrolove, -pyridinove a -aaepinovó derivlty obeonóho vzorce 1g Je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3, R 1 ansaená kyanoakupinu, alkylovou akupinu a 1 až 4 atony uhlíka, aton halogenu, aainoskupinu, karbanoylovou skupinu, alkylkarbanoylovou skupinu s 1 a 4 atony uhlíku v. alkylovć části neho fonylovou skupinu aR 2 pihatavaje aton vodíku, tenylalblovou skupinu a 1 až 4 atony uhlíka v alkylovć časti, alhlthioakupinu a 1 až 4 atony uhlíka nebo alkovkarhonylovvoa skupinu a 1 a 4 atoqy uhlíka v allnoxylovć části, atereoiaonery hora uvedenýchaloučenin, aněai těchto stereoiaonerd nebo aoli chora sníněných látek, způsob výroby těchto aloučenin a JeJich použití Jako inhibitorů aronataay.Sloučoniny obecného vzorce I obsahují nejnáně jeden aaynetriclq aton uhlíka a nohou ae vyakytovat jako R- nebo s-enentionery, jako i Jako aněsi enantionerů, například Jako racenáty. vynález zahrnuje všechny tyto tony, stejně jako i další iaonery a aaěai nejnćně dvou isonox-ů, například näai diaatereonerů nebo enantionerů, pokud nohou tyto iaonery exietovat vzhledu k případně přítounosti dalšího nebo dalších center aaynetrio v nolekale.Shora uvedenjni alkylovýniakupinui jsou například skupina n-propylova, iaopropylovd, n-butylová, isobutyloví, sek-butylovi a terclbutylová, s výhodou akupina ethylovň a aojnćna pak skupina netbylová. AHalogenen Je například bran nebo Joel a výhodou nuor a sejnćna pak cnlor.sloučeniny podle vyndleau tvoří adiční soli a kysolinani, nejnóna taraaceaticky upotřebitelnâ aoli s obvyklýni bnlineni, například e ninerâlníni kyaelinani, jako a kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou aírovou nebo kyselinou toaíorečnou, nebo a organicwni kyselinani, například a aliraticwni nebo nronaticwni karboqlovýni či aulfcnovýni kyseli. nsni, Jako s kyselinou nravončí, hulinou octovou, kyselinou propionovou, baelinou jan tarovou, kyeelinou slykolovou, lqaelinou nlečnou, lqaelinou jablečnou, uaelinou vinou,kyaelinou eitronovou, kyselinou askorbovou, kyselinou aaleinovcu, kyselinou hnnarovou, qselinou hydroxynaleinovou. kyselinou pyrohroanovou, kyselinou Ienylootovou, kyselinou bonzoorvou, kyselinou 4-aninobenaoovou, -kysolinou anthranilovoa, kyselinou bhydronbenaoovca, qaelinou salicylovou, kyselinou kaninosalicylovou, kyselinou panovou. kyselinou glukonovou, kyselinou nikotinovou, lqeelinou nethanmlfonovou, hodinou ethanmzltonovou,kyselinou halogenbenaenmzlfonovou, kyselinou tolueneultonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou aulranilovou nebo kyselinou cyklohexyeulfanovou. Soli se nohou tvořit rovněž s ninobselinani, jako a arsininen a lysinea.V případě. přítonnoati nlkolika solitvornýoh ekupin nohou vnnikat neno- neho poly-eoli. Výhodne Jean chora amínöne íanaoeuticlv upotřehitelne soli. x iaolaci nebo čiätění Je mozno poułít rovné am aoli ne aoli terapeutiow npotřebitelnl, například pikràty.Sloučeniny podle vyndleau vrkaaují cenne taraekologcke vlastnosti, například inhibici aroaataey u saved, včetně človeka. Tak například tyto eloučeninąr inhihují metabolickou konverai androsend na eĺetrogeng. sloučeniny obecního vloroe I Jsou tedy ułitečnő při wse gynekonaetie, ta. vývoje nasu lisy u nula tín, le inhihuJí arcmatieaoi ateroidd i tech nula, unichd ndąe tento etav vlniknout. Iinoto Jeou elcučeniny-cheoneho vzorce I nłitečná, například při 14 m ohoroh biolieh-na tvorbe estrogenu včetne nddoru .um lány aavialeho na eetragcnu, odmena v pcetnenopaue tín, že inhihuaí aynteou estrcsenn. Tyto íčinky lze. doloäit testy in vitro nebo test in vivo na pokuenýoh avířateoh, s výhodou aa použití navod, například morčat, nyní, kryc, koček, pad nebo opic Jako pokusných svířat.Inhibioi aktivity aronataey in vitro Je ncäno dololit například sa použití netody popsanć v J. Biol. ohen. § 12, 5364 (1974). Dłle Je Iołno a kineticwoh ensynatiokých studií týkajícíoh se inhibioe přeněny Q-HG-androstendicnu na huc-estron v lidawch plaoentúrníoh mikroeonech íekat hodnoty 1050 pro Ěnhibioi aronatasy. Hodnoty 1050 pro loučeniny podle vynálezu ee pchybují zhruba od 10 do |o° 9 mcl/litr.konkrétní hodnoty naněřených ninindlních konoentrací při inhibioi aronatasy Jsou uvedeny v následující tahulceeloučenina nininální inhibiční koncentrace rpříkladu č. . (nmol/litr) 1, 2, 3, 5 a 8 2 4 3 6 30 11 1 12 . 18 13 1 v 5Inhihioi arouataay in vivo je možno doložit například snížení obeahu ovaridlníhc eetrosenu u kryeích sanie, Jiu byl neaprve injekčně podán aerový gonadotropin břeoích kliaena po dvou dnoch pak 114 m choriový sonadotropin, následující den potol orúlně slcvučenina podle nálezu a pc Jedná hodine adroatendion. llinindlní účinná dávka eloučenin podle vynaleau ae pohybuje zhruba lezi 0,01 a 10 ns/kg nebo Je Ještě niiäí. Protinâdorovou aktivitu, zejména pokud Jde o nádory aáviaedíoí na tvorbe estrogenu, .je možno dolołit in vivo,například na kryaích eanioíoh (Spregue-Davley) s nddcrea alečnd m vyvolaná mm. Sloučeniny podle vynáleou apůsohuąlí teněř úplnou regresi a potlačení vlniku nových nddorů při orální aplikaci denních dávok pohybuaíoíoh ee zhruba od I do 20 ag/kg nebo davek Ještě nižších.S překvapení bylo aaištěno, že i kdy slouöeniny podle vynáleau Jsou íčinnýni inhihitcry aronataay in vitro a in vivo, nevykaaugjí sřeaaě in vivo inhihiční účinnost na stěpení choleaterolcveho postranního řetězce, protože nevyvclavaaí hypartrorii nadledvinek,Jak bylo ověřeno vyhodnooenín endckrinních orgánů.Vzhledem ke avýl ternakologiokýn vlastnoeten (inhibitor aroaatasy) se doučenin podle vynáleau mohou používat Jako lečiva, například ve tone raraaceutickýoh prostředků,k lőčbä horaondlníoh ohorob, například nadord eáviseJících na tvorbě estrcgeuu, odmena karcincnu alečnć Eleny, arůsnych anondlií, například gnekonastie, u teplokrev-ných ivočichů včetně člověka. Popisovane nove aloučeniny Jama oväen rovné cennými Ieaiprodukty pro výrobu jiných tarmacouticw účinných alcručenin.mně vhodnu látku-i epndejíoíní do mum mnam jsou eloučeniny obecního vzorce I, ve ktere n, představuje wanoskupím nebo etoa halogenu, zejména hsneskupinn a R 2 znamení to vodíru, obore dennovanou tenylalkylovou skupinu, alkylthioekupinu nebo auoxykarbonylovou empinu, zejnena aton vodíku.mata se vynález má nlouěenín obecnáho vzorce 11R, znamená kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 a 4 atony uhlíku eR 32 představuje akon vodíku, enylall-ylovou skupinu e 1 až 4 etc uhlím v anqlovć části nebo alkylthioakupinu s 1 až 4 atony uhlíku, jejich stereoieonerů, sněsí těchto stereoieonerů a solí ehora uvedených sloučenin.Lőfnla-tetrahydroderívćty obecného vzorce Ib obsahují v poloze 5 chirální sto uhp líku. Do rozsahu vynálezu epadejí jak příslušnć SR- a SS-enentionery, tak 5(R,S)racenát.obecne výrazy používaná u popisu sloučenin obecného vzorce Ib Iejí e výhodou následující výmeny. Alwlovou skupinou e 1 až 4 atony uhlíku ve významu symbolu 3, je například skupinaetłwlovć, n-propylová, leopropylová, n-butylovm eek-butylovú nebo termbutylová a e výhodou alcupina nethylová. Fenvlelkylovon skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylove části, ve významu sylbolu ně, je například skupina benzylová.vynález se zejména týká těch eloučenłn obeonáho vzorce Ib, v něm R znanená nanoskupinu a 182 představuje aton vodíku nebo slkylthioskupinu s 1 až 4 etoay uhlíku, například nethuthíoekupinu nebo ethwlthioakupinu, s remaceutioky upotřebltelnýoh adičních solí sloučenin obecného vzorce Ib e lqeelinni.Zvláätě výhodne jsou ty eloučeniny obecného vzorce Ib, kde R znamena kyanoakupinu a R představuje aton vodíku, a jejich famaceuticky upotřebitelnć sdiční soli s kyselinani.vynález ee s výhodou týká aloučenjn obecného vzorce Icve kterém n -pŕedstevuje otom vodíku nebo slkylthiosbupinn s 1 s 4 sto uhlíku, nepříklnd nethylthíosmpínu nebo ethnthioskupinu,a jejich fernsoeutíoky upotřebitelnýoh zdiäníoh solí s bselineni.Iejv-,ýhodnéjäí je slouéeníns obecného vzoroe Io, v nhl n představuje ton vodíku,e její rsnąoeutiobyupotrebitelné zdiéní soli .s beelinsmi.Úplné nejvýhodnljlíľ jeou elončeníng podle vunélezu popsené v- pŕíklzdeoh provedení o jejích ísrmeceuticky upotrebitelné solí, pričom nejvýhodnéjií jsou rovné farmaceutické prostředb obsahující tyto slončeniny. hínéné sloučeniny se také nejlépe hodí k pouäítí jsko terncoeutícké činídls nebo pre výrobu ternsoentíokýoh prostředků. kV souladu s vynélezen se eloučeníny shore uvedeného obecného vzorce I, jejích stereoísomery, snési stsreoisonerd s srnsceutioky upotrebitelné soli těchto létek vyrñějí tak, s se sloučenins obecného vzorce Vv něm 31 s g. nsjí shore uvedený vyznam a x, představuje odätépitelneu skupinu, nechá reagovat s cyklizečníl čínídleí, nsčei se popřípsdě získané sloučenins obecného vzorce I, ve ktoré R 2 znsnené sto vodíku,reekcí s činidlen poskytující) sllqlnerkepten s 1 si 4 etomy uhlíku prevode ne odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v něm R 2 znamená onqlthioskupínu s I si 4 tou uhlíku, nebo se získané sloučenins obecného uorce I, ve kterém R 2 znamená ste vodíku, reekcí s elhvl-hclogenforníéten obsahující v elwlové čéeti 1 až 4 steny uhlíka pŕevede ne odpovídající slouéenínu obecného vzorce I, v nän R 2 znsmené alkoxyksrbonylovou skupinu s 1 si. 4 etc uhlíku v alkoxylové části, nebose získané slcučeníns. obecného vzorce I , ve kterém R 2 znsnené stom vodíku, reakcí s íenylslkylhsloseníden s I s 4 story uhlíka v slkylové části převede ne odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v něnž R 2 znenené íenylclkvlovon skupinu s 1 si 4 ten uhlíku v slkylové části, nebo/a se popŕípsdě získané sloučenine obecného vzorce I, ve kterém R, znamená kszbsmoylovou nebo chora detinovanou alkylkubsnoylovou skupinu, dehydrstsoí, nebo získané sloučeninn obecného vzorce I, ve kterém R,znsnené sto helogenu, roakcí se solí kyenovodíkové kyseliny, nebo získané sloučenine obecného vzorce I, ve ktoré R, znsnené torzylovou skupinu, oxídscí, nebo získané sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R, znsnené sninoskupinu, reskoí s dusitenen elkelíckého kovu s ee solí kysnovodíkovékyeelíny, prevode ne odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve které R, znamená lqanoskupinu, nebo/s se získané sůl poprípsdě prevode ne. volnou sloučendnu nebo ne. jinou. sdl, nebo/s se volné sloučeníne. prevode ne sůl, nebo/ą se získané sněs isomerů nebo racenétů rozdělí ne

MPK / Značky

MPK: C07D 471/04, C07D 487/04

Značky: a-azepinových, pyridinových, derivátů, substituovaných, způsob, výroby, imidazopyrrolových

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/18-268684-zpusob-vyroby-substituovanych-imidazopyrrolovych-pyridinovych-a-azepinovych-derivatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby substituovaných imidazopyrrolových,- pyridinových a-azepinových derivátů</a>

Podobne patenty