Piperazinylové deriváty výhodné na liečbu nemocí sprostredkovaných receptorom GPR38

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Piperazinylové deriváty výhodné na liečbu nemocísprostredkovaných receptorom GPR 38 Opis0001 Predkladaný vynález sa týka nových benzylpiperazínových derivátov, ktoré majú farmakologickú účinnost, spôsobov ich prípravy, farmakologických kompozícií, ktoré ich. obsahujú aich použitia na liečenie rôznych chorôb.0002 GPR 38 je 7-transmembránový receptor spriahnutý s G proteínom (G-protein coupled receptor), s vysokou afinitou pre peptidový motilín Feighner et al., Science, 1999, 284, 2184,naznačujúci, že endogénny motilín vykonáva všetku aleboväčšinu svojej aktivity cez tento receptor.0003 Motilín je peptid pozostávajúci z 22 aminokyselín,ktorý sa nachádza vo veľkom množstve V bunkách podobných endokrínu gastrointestinálneho traktu, a predovšetkým v oblastiach duodenum - jejunum. Je známe, že počas hladovania je peptid spojovaný s nástupom fázy III núgračnej komplexnejaktivity V žalúdku Boivin et al., Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562, čo podporuje úlohu v mechanizme prokinetickej účinnosti. Motilín sa taktiež uvoľňuje v čreve počas stravovania, simulovaného stravovania, roztiahnutia žalúdkaalebo pri orálnej alebo intravenóznej aplikácii živín Christofides et al., Gut 1979, 20, 102 Bormans et al.,Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781, čo naznačuje dalšiuúlohu tohto peptidu pri modulácii motility modelov počas0004 Počas dlhej doby je známe, že u zvierat a ľudí motilín zvyšuje gastrointestinálnu motilitu a podporuje gastrickê vyprázdnenie a prechod črevom smerom ku konečníku ako pri podmienkach hladovania, tak stravovania. Má sa za to, že táto aktivita je primárna V dôsledku uľahčenia aspoň jednej cholinergnej excitačnej funkcie čreva Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267, prípadne taktiež zahŕňa aktiváciu blúdivého nervu Mathis Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G 80. Ďalej, vyššie koncentrácie motilínu. priamovyvolávajú malú kontrakciu svalu Van Assche et al., Eur. J.0005 Bolo preukázanê, že antibiotikum erytromycín napodobňuje, popri svojich skôr opísaných antibiotických vlastnostiach, gastrointestinálnu aktivitu motilínu pozriPeeters, Problems of the Gastrointestinal Tract in AnaesthesiaEd., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg1999, str. 39-51. Nedávno bolo preukázané, že erytromycín aktivuje receptor GPR 38, čo potvrdzuje jeho schopnost napodobňovat funkciu motilínu Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146. Ďalej, použiteľnosť tohtonepeptidového agonistu receptora motilínu umožnila aspoň v niektorých klinických štúdiách skúmať klinický potenciál agonistov receptora motilínu. Tieto štúdie konzistentne demonštrujú schopnost zvýšenia gastrickêho vyprázdnenia v rôznych podmienkach spojených s gastroparêzou, ako je funkčná dyspepsia a diabetická gastroparéza. Ďalej bolo preukázanê, že erytromycín zvyšuje nižší esofageálny tlak zvierača u človeka, čo spoločne so zvýšením gastrického vyprázdnenia ukazuje na úlohu v liečbe refluxnej choroby pažeráka (GERD). Konečne, erytromycín sa taktiež používa na podporu intestinálnej hnacej aktivity, čo nachádza využitie pri liečbe pseudoobštrukcie a v stavoch zhoršenej motilityčriev Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract inAnaesthesia. Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin,Heidelberg 1999, str. 39-51.0006 V dôsledku toho sa očakáva, že agonisti receptora GPR 38 budú mimikovat aktivitu motilínu alebo ostatných látok pôsobiacich na tento receptor, ako erytromycín, a nájdu klinické použitie pri liečbe gastrointestinálnych chorôb spojených s hypomotilitou, predovšetkým funkčných črevných chorôb ako je GERD, funkčná dyspepsia (FD) a syndróm dráždivého čreva (IBS). Zlúčeniny budú užitočné pri liečbe ďalších GI stavov, kde je príčina známa a kde je znížená motilita GI. Také stavy zahŕňajú konstipáciu spôsobenú rôznymi chorobami, ako sú choroby spojené s neuropatiou a/alebo podávaním iných liekov, intestinálne pseudoobštrukcie,paralytický ileus po chirurgii alebo inej manipulácii,gastrická stáza alebo hypomotilita spôsobená rôznymichorobami, ako je diabetes a/alebo podávanie iných liečivalebo u pacientov, ktorým sa podáva potrava do čreva. Zaujímavé je, že schopnost motilínu alebo erytromycínu aktivovat bludný nerv, spojenie tohto nervu so zmenami v príjme potravy ĺnapríklad. Fumess et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28 a chromozomálne lokácie GPR 38 založené na Ensembl l 3 q 21.l (58.46 - 59.46 Mb) V markroch (D 13 S 257 l 3 ql 4.l 1 až Dl 3 S 258 v 13 q 2 l.33) miesta spojeného s obezitou Feitosa et al., Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72 taktiež podporuje, že agonisti aktívne na receptor GPR 38 budú popri podpore gastrointestinálnej motility uľahčovat správanie príjmu potravy u tých pacientov, ktorí majú určitý stupeň potlačenia apetítu alebo u pacientov s kachexiou. Taká aktivita indikuje, že agonisti na tomto receptore nájdu klinické využitie pri liečbe symptómov spojených napríklads liečbou rakoviny alebo prítomnosťou rakoviny samotnej.0007 Ďalej, schopnost agonistov receptora motilínu podporovať gastrointestinálnu motilitu, spojenie motilínovej gênovej polymorfie s Crohnovou chorobou Annese et al., Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710 a zmeny v hustote receptora motilĺnu počas kolitídy Depoortere et al.,Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55 podporuje všeobecne užitočnost agonistov receptora motilínu na liečbu zápalu0008 Konečne bolo taktiež zistené, že GPR 38 sa taktiež nachádza V oblastiach mimo gastrointestinálneho traktu. Tieto oblasti zahŕňajú hypofýzu, adipôzne tkanivo, močový Uechúr a niektoré oblasti mozgu. Čo sa týka hypofýzy, predpokladá sa klinické využitie v podpore funkcie hypofýzy, ako je uvoľnenie rastových hormónových sekretagogov, prítomnost v adipóznom tkanive opät predpokladá úlohu v kontrole telesnej hmotnosti a prítomnost V močovont mechúre predpokladá úlohu. pre agonistov tohto receptora v liečbe inkontinencie. Prítomnosť GPR 38 V mozgu podporuje gastrointestinálne využitie aa využitie pri už spomenutom stravovaní, ale navyše predpokladá zapojenie tohto receptora vo väčšom spektre vagovo-hypotalamických0009 WO 94 lOl 85 EP 838469, WO 9823629, DEl 9805822 a US 6 l 65985 nárokujú deriváty erytromycínu zamerané na. GPR 38 na. použitie pri chorobách súvisiacich s gastrointestinálnou motilitou. WO 992 l 846, WO 0 l 85694, WO 0 l 68620, WO 0 l 6862 l a WOOl 68622 opisujú rad antagonistov receptora GPR 38 s malou molekulou. JPO 7138284 a EP 807639 opisujú peptidových agonistov. JPO 9249620,WO 02092592, 14005027637, 1182005065156 a Li et al., (2004,Journal of Medicinal Chemistry, 47(7) p 1704-1708) opisujú rad agonistov s malou molekulou. WO 05012331 a WO 05012332 opisujú

MPK / Značky

MPK: C07D 213/00, A61K 31/00, A61P 1/00, C07D 295/00, C07D 239/00

Značky: piperazinylové, liečbu, výhodné, receptorom, sprostredkovaných, nemoci, gpr38, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/171-e7646-piperazinylove-derivaty-vyhodne-na-liecbu-nemoci-sprostredkovanych-receptorom-gpr38.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Piperazinylové deriváty výhodné na liečbu nemocí sprostredkovaných receptorom GPR38</a>

Podobne patenty