Polymorfizmus VEGF a anti-angiogenézna terapia

Číslo patentu: E 10560

Dátum: 26.11.2008

Autori: Schneider Bryan, Radovich Milan, Sledge George

Je ešte 9 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka vo všeobecnosti liečenia chorôb a porúch ľudí spojených s anti-angiogenéznou terapiou. Konkrétnejšie sa tento vynález týka anti-angiogenéznej terapie rakoviny, bud samotnej alebo v kombinácii s ďalšími protirakovinovými terapiami.0002 Rakovina zostáva jednou z najsmrteľnejšich hrozieb pre zdravie ľudí, pričom postihuje v Spojených štátoch každý rok viac ako 1 milión nových pacientov. Za väčšinu z týchto úmrtí sú zodpovedné solídne tumory. Hoci sa v liečení niektorých typov rakoviny dosiahli význačné pokroky, súčasné spôsoby liečenia sú relatívne neselektívne chirurgia odstraňuje chorobné tkanivo rádioterapia zmenšuje solídne tumory a chemoterapia zabíja rýchlo sa deliace bunky. Tieto spôsoby liečenia môžu spôsobiť početné vedľajšie účinky,v niektorých prípadoch tak ťažké, že obmedzujú dávkovanie, ktoré sa môže podávať a teda vopred bránia použitiu potenciálne účinného liečiva.0003 Angiogenéza je dôležitým bunkovým javom, pri ktorom vaskulárne endotelové bunky proliferujú,prerastajú a reorganizujú sa, člm sa tvoria nové cievy z dovtedy existujúcej cievnej siete. Angiogenéza je podstatné pre rast väčšiny primárnych tumorov a ich následných metastáz. Rastový faktor vaskulárnych endotelových buniek (VEGF), ktorý sa tiež označuje VEGF-A alebo faktor vaskulámej permeability (VPF), sa ukázal ako ústredný regulátor aj pre normálnu aj pre abnormálnu angiogenézu. Ferrara a Davis-Smyth (1997) Endocrine Rev. 184 - 25 Ferrara (1999) J. Mol. Med, 77527 - 543.0004 Protilátka anti-VEGF bevacizumab, tiež známa ako BV, rhuMAb VEGF, alebo Avastin®, je rekom binantná humanizovaná monoklonálna anti-VEGF protilátka generovaná podľa publikácie Presta a spol.(1997) Cancer Res. 57 4593 - 4599, ktorá je v súčasnosti schválená v Spojených štátoch na liečenie metastázujúcej kolorektálnej rakoviny, nemalobunkového karcinómu pľúc a metastázujúcej rakoviny prsníka. Podobne ako ďalšie spôsoby liečenia rakoviny je terapia AVastinQ-om spojená s určitými vedIajšlmi účinkami,vrátane zvýšeného rizika vysokého tlaku.0005 V populácii sa vyskytuje genetický polymorfizmus. keď rôzne alely v určitých génoch vedú k rôznym fenotypom. Takýto polymorñzmus môže hrat úlohu v stanovení účinnosti a bezpečnosti terapeutických liečiv. Napriklad sa ukázal špecifický polymoríizmus u VEGF ako spojený s výskytom rakoviny prsníka. Schneider a spol. (2008) Breast Cancer Research and Treatment 111 157 - 63.0006 Kim, J. K. (2003) Korean Journal of Biological Sciences 7(3) 261 ~ 264 skúmal frekvenciu distribúcie C 936 T polymortizmu v 3-nepreloženej oblasti VEGF génu, ktorá je spojená s hladinami expresie VEGF v plazme.0007 Zhu, X a spol. (2007) Current Hypertension Reviews 3(2) i 49 - 155 zistil, že vysoký krvný tlak sa vyskytoval ako jeden z najdôležitejších nepriaznivých účinkov anti-VEGF terapie. Mechanizmy, ktoré sú základom vysokého tlaku spojeného s anti-VEGF terapiou, nie sú známe. Boli navrhnuté viaceré potenciálne mechanizmy, vrátane vaskularnej rarefakcie, endotelovej dysfunkcie, zmeneneho metabolizmu oxidov dusíka a odchýlnych neurohormonov.0008 Dokumenty WO 2006/086544 a W 0 2007/022101 tiež opisujú spojenie medzi podávaním antagonistických látok vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) a vysokým krvným tlakom.-2 0009 Identifikacia ďalších polymortizmov prediktívnych pre účinnost alebo bezpečnost konkrétnych spôsobov liečenia sa môže použit na lepšie uspôsobenie terapie pre týchto pacientov, ktori by z toho mali najväčší prospech.0010 Tento vynález je založený sčasti na identifikácii polymorñzmu VEGF, ktorý je prediktivny z hľadiska zvýšeného rizika vysokého tlaku u pacientov podstupujúcich anti-VEGF terapiu, vrátane terapie s Avastinąom.0011 V jednom aspekte tento vynález poskytuje spôsob predikcie, či má pacient zvýšené riziko vysokého tlaku spojeného s liečením s VEGF antagonistickou látkou, zahrnujuci skrlning vzorky izolovanej od pacienta z hladiska genomického polymorñzmu vybratéhoz VEGF (~ 1498 C/T) a VEGF (-634 G/C), kde pacient má zvýšené riziko vysokého tlaku spojeného s Iiečenim s VEGF antagonistickými látkami, ak zodpovedajúci genotyp zahrnuje VEGF (44980) alebo VEGF (-634 G). V niektorých uskutočneniach je VEGF antagonistickou látkou anti-VEGF protilátka, napriklad bevacizumab.0012 V niektorých uskutočneniach sa pacient lieči na rakovinu, napriklad na rakovinu prsníka. V niektorých uskutočneniach sa pacient ďalej má liečiť anti-neoplastickou kompoziciou.0013 Opísanáje tiež súprava na predikciu, či má pacient zvýšené riziko vysokého tlaku spojeného s liečenlm s VEGF antagonistickými látkami, zahrnujúca prvý oligonukleotid a druhý oligonukleotid špecifický pre polymorñzmus u VEGF vybratý zo skupiny pozostávajúcej z VEGF (-1498 C/T) a VEGF (-634 G/C). V niektorých uskutočneniach sú oligonukleotidy v súprave užitočné pre ampliñkáciu oblasti VEGF zahrnujúcej jeden z týchto polymorfizm ov.0014 Opísaný je tiež spôsob predikcie, či má pacient zvýšenú pravdepodobnosť, že bude mat prospech z liečenia s VEGF antagonistickými látkami, zahrnujúci skrlning vzorky lzolovanej od pacienta z hľadiska genomického polymorfizmu u VEGF (-2578 C/A) alebo VEGF (-1154 G/A), kde má pacient zvýšenú pravdepodobnosť výhod liečenia s VEGF antagonistickými látkami, ak zodpovedajúci genotyp zahrnuje VEGF(-2578 AA) alebo VEGF (1154 AA). V niektorých uskutočneniach je VEGF antagonlstickou látkou anti-VEGF protilátka, napríklad bevacizumab. V niektorých uskutoćneniach liečenie ďalej zahrnuje podávanie antineoplastickej kompozície. V niektorých uskuločneniach sa pacient lieči na rakovinu, napríklad na rakovinu prsníka.0015 Opisaná je tiež súprava na predikciu, či pacient má zvýšenú pravdepodobnosť výhod z liečenia s VEGF antagonistickými látkami, zahrnujúca prvý oligonukleotid a druhý oligonukleotid špecifický pre polymorfizmus u VEGF vybratý zo skupiny pozostávajúcej z VEGF (-2578 C/A) a VEGF (-1154 G/A). V niektorých uskutočneniach sú oligonukleotidy v súprave užitočné na ampliñkáciu oblasti VEGF zahrnujúcej jeden z týchto polymorñzmov.PODROBNÝ OPIS VÝHODNÝCH USKUTOČNENÍ0016 Prax tohto vynálezu bude používať, ak to nie je vyznačené inak, konvenčné techniky molekulovej biológie (vrátane rekombinantných techník), mikrobiologie, bunkovej biológie, biochémia a imunológie, ktoré sú v známe v tomto odbore. Takéto techniky sa vysvetľujú úplne v literatúre, ako napriklad Molecular Cloning A Laboratory Manual, druhé vydanie (Sambrook a spol., 1989) 0 Iigonukleotide Synthesis (M. J. Gait, ed.,1984) Animal Cell Culture (R.l. Freshney, ed., 1987) Methods in EnzymoIogy (Academic Press, lnc.) Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel a spol., ed., 1987, periodické aktualizácie) PCR The Polymerase Chain Reaction, (Mullls a spol., ed., 1994).-3 0017 Ak to nie je definované inak, technické a vedecké pojmy používané v tomto dokumente majú rovnaký význam, ako je bežne známe odbornikovi v oblasti. do ktorej tento vynález patrí. Singleton a spol., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 2, ed J Wiley Sons (New York, N.Y. 1994), a March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4. vydanie., John Wiley Sons (New York, N.Y. 1992), poskytujú odborníkovi v tejto oblasti všeobecného sprievodcu pre mnohé pojmy použité v tejto prihláška0018 V tomto dokumente sa používa forma jednotného čísla tak, že zahrnuje aj množné číslo, ak to kontext jasne neprikazuje inak. Napriklad pojem bunka bude tiež zahrnovat bunky.0019 Pojem zahrnujúci sa uvažuje tak, že znamená, že kompozície a spôsoby zahmujú uvedene prvky,ale nevylučujú ine prvky.0020 Pojmy VEGF a VEGF-A sa používajú navzajom zameniteľne na označenie 165-amino kyselinového rastového faktora vaskulárnych endotelových buniek a príbuzných 121-, 189-, a 206- aminokyselinových rastových faktorov vaskulárnych endotelových buniek, ako je opisané v publikácii Leung a spol. Science, 24611306 (1989), a Houck a spol. Mol. Endocrin., 51806 (1991), spolu s prirodzene sa vyskytujúcimi ich alelickými a premenenými formami. Pojem VEGF sa tiež používa na označenie skrátenej formy polypeptidu zahmujúceho aminokyseliny 8 až 109 alebo 1 až 109 zo 165-aminokyseIinového ľudského rastového faktora vaskulárnych endotelových buniek. Odkazy na takéto formy VEGF sa môžu identifikovať v tejto patentovej prihláška, napriklad podľa VEGF (8-109), VEGF (1-109) alebo VEGF 1 e 5. Polohy aminokyselín pre skrátený prirodzený VEGF sú člslované tak, ako sú označené v prirodzenej VEGF sekvencii. Napriklad poloha 17 aminokyseliny (metionín) v skrátenom prirodzenom VEGF je tiež poloha 17(metionín) v prirodzenom VEGF. Skrátený prirodzený VEGF má porovnateľnú väzbovú afinitu pre KDR a Flt-1 receptory s afmitou prirodzeného VEGF.0021 Anti-VEGF protilátka je protilátka, ktorá sa viaže na VEGF s dostatočnou añnitou a špeciñcitou. Výhodne sa anti-VEGF protilátka podľa tohto vynálezu môže použlvat ako terapeutické činidlo zamerané a interferujúce s chorobami alebo stavmi, kde je zahrnutá VEGF aktivita. Anti-VEGF protilátka sa nebude obvykle viazat na iné VEGF homológy, ako napriklad VEGF-B alebo VEGF-C, alebo iné rastové faktory, ako napriklad P 1 GF, PDGF alebo bFGF. Výhodnou je anti~VEGF protilátkou monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na rovnaký epitop ako monoklonálna anti-VEGF protilátka A 4.6.1 produkovaná pomocou hybridómu ATCC HB 10709. Výhodnejšou anti-VEGF protilátkou je rekombinantná humanizovaná anti-VEGF monoklonálna protilátka generovaná podľa Presta a spol. (1997) Cancer Res. 5714593 - 4599 vrátane, ale bez obmedzenia, protilátky známej ako bevacizumab (BV Avastin°).0022 VEGF antagonistická látka označuje molekulu schopnú neutralizovať, blokovaľ, inhibovat. odstrániť,zmenšiť alebo interferovat s VEGF aktivitami, vrátane jej viazania sa na jeden alebo viaceré VEGF receptory. VEGF antagonistické látky zahmujú anti-VEGF protilátky a ich antigén-viažuce fragmenty, receptorové molekuly a deriváty. ktoré sa viažu špecificky na VEGF, čim sekvestrujú jeho viazanie na jeden alebo viaceré receptory, anti-VEGF receptorové protilátky a VEGF receptorové antagonistické látky, ako napríklad malé molekulové inhibítory VEGFR tyrozin-kináz.0023 Pojem protilátka sa používa v najširšom zmysle a zahrnuje monoklonálna protilátky (vratane monoklonálnych protilátok plnej dĺžky alebo intaktných monoklonálnych protilátok), polyklonálne protilátky,multlvalentné protilátky, multišpeciñcké protilátky (napriklad bi-špeciñcké protilátky) a protilátkové fragmenty,pokial vykazujú požadovanú biologickú aktivitu.-4 0024 Pojem monoklonálna protilátka, ako sa používa v tomto dokumente, označuje protilátku získanú z populácie v podstate homogénnej protilátky, t.j. jednotlivé protilátky zahrnuté v populácii sú identické s výnimkou možných prirodzene sa vyskytujúcich mutácii, ktoré môžu byť prítomné v minoritných množstvách. Monoklonálne protilátky sú vysoko špecifické, pričom sú zamerané proti jedinému antigénu. Ďalej, oproti preparátom polyklonálnych protilátok, ktoré typicky zahrnujú rôzne protilátky zamerané proti rôznym determinantom (epitopom), každá monoklonálna protílátka je zameraná proti jedinému deterrninantu na antigén. Modifikátor monoklonálna nemá byt chápaný tak, že sa vyžaduje tvorba protilátky nejakou konkrétnou metódou. Napriklad môžu byt monoklonélne protilátky určené na použitie v zhode s týmto vynálezom vyrobené pomocou hybridomového spôsobu prvýkrát opísaného v publikácii Kohler a spol., Nature 256495 (1975), alebo môžu byt vyrobené pomocou spôsobov rekornbinantnej DNA (pozri napríklad U.S. patent č. 4816567). Monoklonálne protilátky môžu tiež byt izolované z knižníc fàgových protilátok použitím techník oplsaných napríklad v publikácii Clackson a spol., Nature 3522624 - 628 (1991) alebo Marks a spol., J. Mol. Biol. 22 Z 581 - 597 (1991).0025 Porucha je akýkoľvek stav, pri ktorom by bolo užitočné liečenie s protilátkou. To zahrnuje chronické a akútne poruchy alebo choroby vrátane tých patologických stavov, ktoré predisponujú cicavce pre zmienené poruchy. Neobmedzujúce príklady porúch, ktoré sa majú Iiečiťv tomto dokumente, zahrnujú benígne a malígne tumory Ieukémie a Iymtoidné malignity neuronálne, gliové, astrocytové, hypotalamické a dalšie glanduláme,makrofágové, epitelové, strómové a blastoabdominálne poruchy a zápalové, angiogenické a imunologickeporuchy. D 026 Pojem terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo liečiva účinného na liečenie choroby aleboporuchy u cicavcov. V prípade rakoviny může terapeuticky účinné množstvo liečiva znižovať počet rakovinových buniek znižovať veľkost tumoru inhibovat (t.j. v určitom rozsahu spomaľovat a výhodne zastavit) inñltráciu rakovinových buniek do periférnych orgánov inhibovat (t.j. v určitom rozsahu spomalovat a výhodne zastaviť) metastázy tumorov ínhibovat v určitom rozsahu rast tumoru a/alebo uľavit v určitom rozsahu od jedného alebo viacerých symptómov spojených s týmito poruchami. Podla rozsahu. v ktorom môže liečivo bránit rastu existujúcich rakovinových buniek a/alebo môže zabíjat existujúce rakovinové bunky, môže byť cytostatické a/alebo cytotoxické. Pre terapiu rakoviny sa účinnost in vivo môže napriklad merať pomocou vyhodnocovania celkového prežívania (OS), prežívania bez progresie (PFS), času do progresie choroby (TTP),rýchlosti odpovede (RR), trvania odpovede a/alebo kvality života.0027 Liečenie znamená aj terapeutické liečenie aj profylaktické alebo preventívne opatrenia. Tí ktorí potrebujú takéto liečenie, zahrnujú tých, ktorí už sú s poruchami, ako aj tých, u ktorých sa poruchám má zabrániť.0028 Pojmy rakovina a rakovinový znamenajú alebo opisujú fyziologický stav u cicavcov, ktorý je typicky charakterizovaný neregulovaným rastom buniek. Príklady rakoviny zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené,karcinóm, Iymfóm, blastóm, sarkóm a Ieukémiu. Konkrétnejšie príklady takýchto rakovin zahrnujú rakovinu skvamoznych buniek, rakovinu plúc (vrátane malobunkovej pľúcnej rakoviny, nemalobunkovej pľúcnej rakoviny, adenokarcinómu plúc a skvamózneho karcinómu plúc), rakovinu peritonea, hepatobunkovú rakovinu,gastrickú alebo žalúdočnú rakovinu (vrátane gastrointestinálnej rakoviny), pankreatickú rakovinu, glioblastóm,cervikálnu rakovinu, ovariálnu rakovinu, rakovinu pečene, rakovinu močového mechúra, hepatóm, rakovinu prsníka, rakovinu hrubého čreva, kolorektalnu rakovinu, karcinôm endometria alebo maternice, karcinóm slinnej žľazy, rakovinu obličiek alebo renálnu rakovinu, rakovinu pečene, rakovinu prostaty, rakovinu vonkajších rodidiel, rakovinu štítnej žľazy, hepatický karcinóm a rôzne typy rakoviny hlavy a krku, ako aj Bbunkový Iymfóm (vrátane nizko agresívneho/folikulového non-Hodgkinovho Iymfómu (NHL) NHL malých Iymfocytov (SL) stredne agresívneho/folikulového NHL stredne agresívneho difúzneho NHL vysoko

MPK / Značky

MPK: G01N 33/50

Značky: anti-angiogenézna, terapia, polymorfizmus

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/17-e10560-polymorfizmus-vegf-a-anti-angiogenezna-terapia.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Polymorfizmus VEGF a anti-angiogenézna terapia</a>

Podobne patenty