Substituovaný piperidín, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom

Je ešte 9 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Substituované piperidíny vzorca (I), ich N-oxidové formy, farmaceuticky prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy, kde n je 0, 1 alebo 2, m je 1 alebo 2, s tým, ak m je 2, potom n je 1
Q je =O alebo =NR3-
X je kovalentná väzba alebo dvojväzbový radikál vzorca -O-, -S-, -NR3-
R1 je Ar1, Ar1C1-6alkyl alebo di(Ar1)C1-6alkyl, kde C1-6alkylskupina je prípadne substituovaná
R2 je Ar2, Ar2C1-6alkyl, Het alebo HetC1-6alkyl
L je benzimidazolový alebo imidazopyridínový derivát vzorca (A) alebo (B)
Ar1 je prípadne substituovaný fenyl
Ar2 je naftyl alebo prípadne substituovaný fenyl
a Het je prípadne substituovaný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus
ich príprava, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako liečiv.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových (benzimidazoly- a imidazopyridinyl) obsahujúcich 1-(1,2-disubstituovaný piperidinyl derivátov, ktoré majú antagonistickú aktivitu k tachykínínu,predovšetkým antagonistickú aktivitu k substancii P a ich prípravy a ďalej sa týka kompozícii, ktoré ich obsahujú,rovnako ako aj ich použitia ako liečiv.substancia P je prirodzene sa vyskytujúci neuropeptid z rodiny tachykinínu. Existujú rozsiahle štúdie dokazujúce,že sa substancia P a ďalšie tachykininy zúčastňujú na mnohých biologických činnostiach a teda majú podstatnú úlohu V rôznych poruchách (Regoli a kol., Pharmacological Reviews 46 (4), 1994. str. 551 - 599. Receptore and. Antagonists for Substance P and Related Peptides). Rozvoj antagonistov tachykinínu sa rozvijal do času zistenia, že mnohé peptídovć zlúčeniny, z ktorých by mohli byť odvodené, sú metabolicky príliš labilné na to, aby boli používané ako farmaceutický účinne látky (Longmore J. a kol., DNP 8(l), február 1995, str. 5 - 23, Neurokinín Receptore). Predložený vynález sa týka nepeptidových antagonístov tachykínínu, predovšetkým nepeptidových antagonistov substancie P, ktore sú všeobecne metabolicky stabilnejšie a teda sú vhodnejšie ako farmaceutický účinné látky.V doterajšom stave techniky sú opisané mnohé nepeptidové antagonisty tachykininu. Napríklad EP-O 532 456-A,zverejnený 17. marca 1993, opisuje l-acylpiperidlnovć zlúčeniny, konkrétne deriváty Z-arylalkyl-l-a 1 ylkarbonyl-4-piperidinaminu a ich použitie ako antagonistov substancie P.EP-O 151 824-A a EP-O 151 82 G-A opisujú štruktúme príbuzné N-(benzimidazolyl- a imidazopyridinyD-l-(l-(karbonylimino)-4-piperidinyl)-4-pipcridlnamínové deriváty ako antagonisty histaminu a serotonínu. Tiež deriváty l-karbonyl-4-(benzímidazolyl- a imídazopyridínyl)piperídínu, ktoré všetky majú antihistaminické a antialergickć účinky, sú opisané v EP-A-232-337, EP-A-282 133, EP-A-297 661, EP-A-539 421, EP-A-539 420, W 0 33/14083.Predložené zlúčeniny sa líšia od zlúčenín z doterajšieho stavu techniky svojou štruktúrou a svojimi vynikajúcimi farmakologickými vlastnosťami.Predložený vynález sa teda týka substituovaných piperidínov všeobecného vzorca (l)N-oxidových foriem, ich farmaceutický prijateľných adíčných soli a stereochemlcky izomérnych foriem, kde nje O, l alebo 2 mje 1 alebo 2, s tým, že ak mje 2, potom nje l Q je O alebo NR 3 X je kovalentná väzba alebo dvojväzbový radikál vzorca-O-, -S-, -NR 3 R je AH, ArlCmalkyl alebo di(Ar 1)C 5 alkyl, kde c,alkylskupina je prípadne substituovaná hydroxyskupinou. Cąalkyloxyskupinou, oxo- alebo ketalizovaným oxosubstítuentom vzorca -O-CHTCHZ-O- alebo -O-CHg-CHZ-CH 2-0-R 2 je Ar 2, ArzCpsalkyl, Het alebo HetCwalkyl L je radikál vzorcaY je dvojväzbový radikál vzorca -CH 2-, -CH(OH)-,-c(o)-, -o-, -s-, -s(0),., -NR°-, -CH 2-NR 3 alebo-C(O)-NR 3- alebo trojväzbový radikál vzorca CH-AB- je dvojväzbový radikál vzorca -CHCH-, -NCHalebo -CHN R 3 je nezávisle vodík alebo CmalkylR 4 je vodík, Cpgalkyl, Cgącykloalkyl alebo radikál vzorcaZje dvojväzbový radikàl vzorca -O-, -S- alebo -NR 3R 7 je fenyl fenyl substituovaný 1 alebo 2 substituentmi vybranými z halogénu, Cpőalkylu alebo Cmalkyloxyskupiny furyl furyl substituovaný 1 alebo 2 substituentmi vybranými z Cpóalkylu alebo hydroxyCpsalkylu tienyl tienyl substituovaný l alebo 2 substítuentmi vybranými z halogénu alebo Cpőalkylu oxazolyl oxazolyl substituovaný l alebo 2 Cmalkylsubstituentmi tiazolyl tiazolyl substituovaný 1 alebo 2 Cmalkylsubstituentmi pyridyl alebo pyridyl substituovaný l alebo 2 CmalkylsubstituentmíR 8 je Cmalkyl alebo Cpsalkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylom alebo CmalkyloxykarbonylomAr je fenyl fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi,každým nezávisle vybraným z halogćnu, CMaIkyIu halogénCMaIkylu, kyanoskupiny, aminokarbonylu CHalkyIoxy skupiny alebo halogénC,4 alkyloxyskupinyAr je nañyl fenyl fenyl substituovaný l, 2 alebo 3 substituentmi, každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny,halogénskupiny, kyanoskupiny, nitroskupíny, aminoskupiny, mono- alebo di(C 14 alkyl)aminoskupiny, Cmalkylu,halogénQnalkylu, Claalkyloxyskupiny, haIogénCHaIkyIoxyskupíny, karboxylu, Claalkyloxykarbonylu, aminokarbonylu a mono- alebo di(C 14 alkyl)aminokarbonylu aHet je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furylu, tienylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, ízotiazolylu, pyridylu, pyrímidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu alebo bicyklický heterocyklus vybraný z chinolylu, chinoxalinylu, índolylu, benzímidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzotiazolylu, benzizotiazolylu, benzofurylu a benzotienylu pričom každý monocyklický alebo bicyklický heterocyklus môže byť pripadne substituovaný na atóme uhlíka l alebo 2 substituentmi vybranými z halogénu, Cmalkylu alebo mono-, di- alebo tri(halogen)metylom.Heterocykly v definícii Het sú prednostne naviazané na zvyšok molekuly, napríklad X, -C(Q)- alebo Calky 1, atómom uhlíka.Ako sa používa v predchádzajúcich definíciách a ďalej,halogénskupina je genetické označenie pre fluór-, chlór-,bróm- a jódskupinu Claalkyl definuje priamy alebo rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodikových radikálov majúcich od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl,etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, Z-metylpropyl a podobné Calkyl znamená, že zahrnuje Calkyl a jeho vyššie homológy majúce 5 až 6 atómov uhlíka, ako je napriklad pentyl, Z-metylbutyl, hexyl, Z-metylpentyl a podobné Cmalkándíyl definuje dvojväzbový priamy a rozvetvenýreťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od l do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metylćn, LZ-etándiyl, l,3-propándiyl, lA-butandiyl a podobné Clćalkandiyl znamená, že zahmuje Cmalkándiyl a ich vyššie homológy, majúce od 5 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad LS-pentándiyl, Ló-hexándiyl a podobné.Ako sa používa v uvedených deñníciách a ďalej, je haloCmalkyl definovaný ako mono- alebo polyhalogénsubstituovaný C 4 alkyl, konkrétne Cmalkyl substituovaný 1 až 6 atómami halogćnu, presnejšie ditluór- alebo triíluónnetyl.Farmaceutický prijateľné adičné soli, ako sa tu uvádzajú, znamenajú, že obsahujú fomiy terapeuticky účinnej aktívnej netoxickej kyslej adičnej soli, ktorú sú schopné zlúčeniny so vzorcom (I) tvoriť. Uvedené soli môžu byť bežne získané spracovaním bázickej formy zlúčenín so vzorcom (I) s príslušnými kyselinami, ako sú napríklad anorganické kyseliny, ako halogenovodíkovć kyseliny, napr. kyselina chlorovodiková alebo bromovodíková sírová dusičná fosforečná a podobné kyseliny alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, malónová, oxalová, jantárová, maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová,metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylovà, p-aminosalicylová,pamoová a podobné kyseliny.Farmaceutický prijateľné adičné soli, ako sú uvedené,takisto znamenajú, že zahmujú terapeuticky účinnú netoxickú bázu, konkrétne kovové alebo amínové formy adičných solí, ktoré sú zlúčeniny (l) schopné tvoriť. Uvedené soli môžu byť bežne získané spracovaním zlúčenín so vzorcom (I) obsahujúcich kyslé vodíkové atómy s príslušnými organickými a anorganickými bázami, ktorými sú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemin, ako sú solí lítne, sodnć, draselné, horečnatć,vápenaté a podobné, soli s organickými bázami, ako benzatínom, N-metyl-D-glukamínom, soľami hydrabamínu a soľami s aminokyselinami, ako je napríklad arginín, lyzín a podobné.Naopak môžu byť uvedené formy solí konvertované spracovaním s príslušnou bázou alebo kyselinou na voľnú kyselinu alebo bázu.Termín adičná soľ, ako sa tu používa, zahmuje takisto solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny so vzorcom (I), rovnako ako ich soli, tvoriť. Týmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobné.Z dôvodu izolácie a puriñkácie je tiež možné použiť farmaceutický neprijateľné soli. Terapeuticky sa používajú len farmaceutický prijateľné, netoxické soli a tieto soli sú teda preferované.Termín stereochemicky izoméme formy, ako sa tu používa, definuje všetky možné izoméme formy, rovnako ako konformačné formy, ktoré môžu zlúčeniny so vzorcom(I) mať. Ak nebude uvedené niečo iné, chemické označenie zlúčenín znamená zmes, ešte presnejšie racemickú zmes, zo všetkých možných stereochemicky a konformačne izomćrnych foriem uvedených zmesí obsahujúcich všetky díastereoméry, enantioméry a/alebo konforméry základnej molekulámej štruktúry. Ešte presnejšie, stereogěnne centrá môžu mať R- alebo S-konfiguráciu substituenty na dvojväzbových cyklických nasýtených radikáloch môžu mať bud cis-, alebo trans-konfiguráciu CNR 3 a CMalkenylove radikaly smú mať E-alebo Z-konfiguráciu. Pre zlúčeniny, ktoré majú dve stereogénne centrá, sú používané v súlade s pravidlami Chemical Abstracts (Chemical Rules Name Selection Manual (CA), 1982 vydanie, Vol. III, kapitola 20) relatívne stereodeskriptory R a 3, Všetky stereochemicky izoméme formy zlúčenín so vzorcom (l), včistej forme alebo vo forme ich zmesí, sú považované za patriace do rozsahu predloženého vynálezu.Niektoré zlúčeniny so vzorcom (I) môžu tiež existovať vo svojej tautomémej forme. Tieto formy, aj ked nie sú explicitne uvedené v uvedenom vzorci, sú považované za patriace do rozsahu predloženého vynálezu. Napríklad zlúčeniny so vzorcom (I), kde X je -NH- a Q je O a zlúčeniny so vzorcom (I), kde tautomémej forme.N-oxidové formy zlúčenín so vzorcom (I) sú myslené tak, že obsahujú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde jeden alebo niekoľko atómov dusíka sú oxidované na takzvaný N-oxid, konkrétne tie N-oxidy, kde sú N-oxidované dusíky piperazínu.Kdekoľvek sa bude ďalej uvádzať termín zlúčeniny so vzorcom (I), znamená to, že tiež zahmujú ich N-oxidové formy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemicky izoméme formy.Dôležitou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so vzorcom (l), kde L je radíkál so vzorcom A a je Het monocyklický heterocyklus vybraný z pyrolu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, tíenylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu,izotiazolylu, pyridinylu, pyrimídinylu, pyrazinylu a pyridazinylu alebo bicyklický heterocyklus vybraný z chinolinylu, benzimídazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzotiazolylu, benzizotiazolylu, benzofuranylu a benzotienylu každý monocyklický a bicyklický heterocyklus môže byť prípadne substituovaný na atóme uhlíka jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z halogćnu, CMaIkyIu alebo mono-, di- alebo tri(halogén)metylu.Inou dôležitou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde L je radikál so vzorcom (B) a Het je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, tíenylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, pyridinylu, pyrimidínylu, pyrazinylu a pyridazinylu alebo bicyklický heterocyklus vybraný z chinolinylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzotiazolylu, benzizotiazolylu, benzofuranylu a benzotienylu každý monocyklický a bicyklický heterocyklus môže byť prípadne substituovaný na atóme uhlíka jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z halogénu, Omalkylu alebo mono-, di- alebo tri(halogén)metylu.Prvá skupina zaujímavých zlúčenín je zložená z tých zlúčenín so vzorcom (I), kde platí jedno alebo viac z nasledujúcich obmedzeníb) R je fenylçóalkyl chinolinyl chinoxalinyl prípadne substituovaný izoxazonyl prípadne substituovaný pyridinyl prípadne substituovaný tiazolyl prípadne substituovaný pyrazinyl prípadne substituovaný benzofuranyl benzotiazolyl prípadne substituovaný indolyl prípadne substituovaný pyrolyl tienyl furanyl nañalenyl fenyl fenyl substituovaný l, 2 alebo 3 substituentmi, každým nezávisle vybraným z amínoskupiny, halogénu, kyanoskupiny,Cmalkylu, Cmalkyloxyskupiny a ha 1 ogénC,4 alkylu, predovšetkým vybraných z metylu a trifluórmetylu aleboDruhá skupina zaujímavých zlúčenín je zložená z tých zlúčenín so vzorcom (I), kdeY je -NRŽ -CHT,-CH(OH)-, -S-, -S(O)- alebo -0- -AB- je -CHCH- alebo -NCH- R 4 je radikál so vzorcom c-l, kde R 7 je fenyl substituovaný halogénom alebo Cwalkoxyskupinou tienyl tiazolyl prípadne substituovaný Cmalkylom oxazolyl pripadne substituovaný 1 alebo 2 Cmalkylsubstituentmi furanyl prípadne substituovaný Cmalkylom alebo hydroxy SK 283533 B 6C 1 áalkylom alebo R 4 je radikál so vzorcom e-2 , kde Z je dvojväzbový radikál so vzorcom O- a R 8 je Cmalkyl R 5 je vodík a R je vodík alebo ArlCmalkyl.V zvláštnom záujme sú tie zlúčeniny so vzorcom (I),kde R je ArC 16 alkyl, R je fenyl substituovaný 2 substituentmi vybranými z metylu alebo trifluórmetylu, X je kovalentná väzba a Q je O.Ďalšími veľmi zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde L je radikál so, vzorcom (A) a p je 0 alebo 1.Ďalšími tiež zaujímavými zlúčeninami sú tie so vzorcom (I), kde L je radikál so vzorcom (B), n je 1 alebo 2 a m je 1 alebo 2 s tým, že ak mje 2, potom nje l.Zvláštna skupina zíúčenin je zložená z tých zlúčenín so vzorcom (I), kde R je fenylmetyl RZ je fenyl substituovaný 2 substituentmi vybranými z metylu alebo triíluónnetylu n, m sú l Xje kovalentná väzba a Q je O.Iná zvláštna skupina je zložená z tých zlúčenín so vzorcom (I), kdeY je -NH- alebo -O- - B- je-CHCH- alebo -NCH- R je radikál so vzorcom (c-1),kde R 7 je oxazolyl substituovaný 1 alebo 2 Cmalkylsubstituentmi, furanyl substituovaný Cjjgalkylom alebo hydroxyCmalkylom alebo R je radikál so vzorcom (c-2), kde Z je dvojväzbový radikál so vzorcom -O- a R 5 je Cmalkyl R 5 je vodík a 11 ° je vodík.Prednosť sa dáva tým zlúčeninám so vzorcom (I), kde R je fenylmetyl Rzje fenyl substituovaný 2 substituentmi vybranými z metylu alebo trifluórmetylu n, m sú l X je kovalentná väzba a Q je OY je -NH- -AB- je-CHCH- alebo -NCH- R je radikál so vzorcom(c-1),kde Alk je metylćn a R 7 je oxazolyl substituovaný l alebo 2 metylsubstituentmi, furanyl substituovaný metylom alebo hydroxymetylom alebo R je radikál so vzorcom (c-Z), kde Alk je etándiyl Z je dvojväzbový radikál so vzorcom -0- a R je etyl R 5 je vodík R je vodík.Najvýhodnejšie sú zlúčeniny l-1,3-bis(triÍluórmetyl)benzoyl-4-4-1-(2-et 0 xyetyl)l -3 ,5-bis(trífluórmetyl)benzoyl-4- l -(2-metyl-4-oxazolyDmet-benzimidazol-Z-ylamino-2-(fenylmetyl)piperidín l-3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl-4-l-(5-metyl-2-furanyl)met-benzimidazol-2-ylamino-2-(fenylmetyl)piperidín stereoizoméme formy a ich farmaceutický prijateľné kyslé adičnć solí.Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť všeobecne pripravené reakciou medziproduktu so vzorcom (II), kde W je príslušná odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén,teda chlór alebo bróm, alebo odstupujúca sulfonyloxyskupina, teda metánsulfonyloxy- alebo benzénsulfonyloxyskupína, s medziproduktom so vzorcom (III). Reakcia sa môže uskutočňovať v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napriklad ehlórovaný uhľovodík, teda dichlórmetán, alkohol, teda etanol alebo ketón, teda metylizobutylketón a za prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad uhličítan sodný,hydrogenuhličitan sodný alebo trietylamín. Miešaním sa môže zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia sa bežne uskutočňuje pri teplote medzi teplotou miestnosti (RT) a teplotou refluxu.Alternatívne a pri podobných reakčných podmienkach môžu byť deriváty so vzorcom (II), kde Q je O, nahradené svojími funkčnými derivátmi, ako sú napríklad anhydridy, napr. izatoanhydrid, s tým, že takto tvoria zlúčeniny so vzorcom (l), kde Q je kyslík uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-l).V tomto a nasledujúcich pripravach môžu byť reakčné produkty izolované z reakčného média a ak to je nevyhnutné, ďalej purifikované postupmi všeobecne známymi zo stavu techniky, ako je napriklad extrakcia, kiyštalizácia, zrážanie a Chromatografia.Zlúčeniny so vzorcom (I), kde L je radikál so vzorcom A, kde uvedené zlúčeniny sú označované ako (l-A), môžu byť pripravené redukčnou N-alkyláciou medziproduktu so vzorcom (V) s medziproduktom so vzorcom (IV), Uvedená redukčná alkylácia sa môže uskutočňovať v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, etanol,toluén alebo ich zmes a za prítomnosti redukčného činidla,ako je napríklad tetrahydroboritan, napr. tetrahydroboritan sodný, kyanotetrahydroboritan sodný alebo triacetoxytetrahydroboritan. V prípade, že sa použije tetrahydroboritan ako redukčné činidlo, je bežné použiť katalyzátor, ako je napríklad izopropylát titaničitý, ako je opísaný v J. Org. Chem., 1990, 55, 2552 - 2554. Použitie uvedeného katalyzátora má takisto za následok zlepšený pomer cis/trans v prospech transizomćru. Je takisto bežné používať vodík ako redukčné činídlo v kombinácii s vhodným katalyzátorom,ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí alebo platína na aktívnom uhlí. V prípade, ak je použitý vodík ako redukčné činidlo, môže byť výhodné pridat do reakčnej zmesi dehydratačné činidlo, ako je napríklad aluminium terc.-butoxíd, Aby sa zabránilo nežiaducej ďalšej hydrogenácii niektorých funkčných skupín reaktantov a reakčných produktov, môže byť takisto výhodné pridať do reakčnej zmesi príslušný katalytícký jed, ako tiofén alebo chinolín símy. Miešanie a voliteľne zvýšené teploty a/alebo tlak môžu zvýšiť rýchlosť reakcie.Zlúčeniny so vzorcom (I), kde L je radikál so vzorcom(B) a (I-B-I), môžu byť pripravené redukčnou N-alkyláciou medziproduktu so vzorcom (VI) s medziproduktom so vzorcom (IV). Uvedená redukčná N-alkyláeia sa môže uskutočňovať podobnym spôsobom ako je opísaný postup redukčnej N-alkylácie.Podobne zlúčeniny so vzorcom (l-B-I) môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu so vzorcom (VII) s medziproduktom so vzorcom (VIII), kde W 2 je príslušná odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén, ako napr. chlór, za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad med. Reakcia sa môže uskutočňovať v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napriklad N,N-dimetylformamid. Ale je bežné uskutočňovať uvedenú reakciu bez rozpúšťadla pri teplote práve nad teplotou topenia reakčných látok. Miešanie zvyšuje rýchlosť reakcie.Zlúčeniny so vzorcom (I), kde L je radikál so vzorcom(B) a (l-B-2), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu so vzorcom (IX), kde W 3 je príslušná odstupujúca skupina, ako je napríklad odstupujúca sulfonyloxyskupina,teda metansulfonyloxy- alebo benzensulfonyloxyskupina, s medziproduktom so vzorcom (X).Uvedená reakcia sa môže uskutočňovať pri podobných reakčných podmienkach ako pre prípravu zlúčenín so vzorcom (I), tvorbou medziproduktov (II) a (III).Zlúčeniny so vzorcom (I), kde L je radikál so vzorcom(B) a (I-B-3), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu so vzorcom (XI) s medziproduktom so vzorcom(VIII), Reakcia sa môže uskutočňovať v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad NN-dimetylformamid a za prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydrid sodný. Miešanie a teplota nad teplotou refluxu môžu zvýšiť rýchlosť reakcie.zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť vzájomne premenené transformáciami známymi zo stavu techniky. Napríklad zlúčeniny so vzorcom (I-B-l), kde R 3 je vodík, môžu byť konvertované na príslušné N-alkylderiváty použitím vhodného alkylačného činidla, ako je napríklad alkyljodid,napr. metyljodid, za prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydrid sodný.Tiež zlúčeniny so vzorcom (I-B-Z) môžu byť konvertované na svoje príslušné sulfoxidy použitím vhodného oxidačného činidla, ako je napríklad 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina. Zlúčeniny so vzorcom (l) môžu byť vzájomne konvertované postupmi transformácie, známymi zo stavu techniky. Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť takisto konvertované na príslušné N-oxidové fonny postupmi známymi zo stavu techniky pre postupy konverzie trojmocného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedené N-oxidačné reakcie sa môžu všeobecne uskutočňovať reakciou východiskového materiálu so vzorcom (l) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodne anorganické peroxidy zahmujú napríklad peroxid vodíka, peroxídy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako peroxid sodný, peroxid draselný príslušné organické peroxidy môžu obsahovať peroxykyseliny, ako je napríklad kyselina benzénkarboperoxová alebo halogénom substituovaná kyselina benzénkarboperoxová ako B-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkánové kyseliny ako pe roxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy ako butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami napríklad sú voda, nižšie alkanoly ako etanol a podobné, uhľovodíky ako toluén,ketóny ako 2-butanón, halogenované uhľovodíky ako diehlórmetán a zmesi týchto rozpúšťadiel.Východiskovými materiálmi a niektorými z medziproduktov sú známe zlúčeniny a sú bežne dostupné alebo môžu byť pripravené bežnými reakčnými postupmi známymi zo stavu techniky. Napriklad medziprodukty so vzorcom(III), kde L je radikál so vzorcom (B) a medziprodukty so vzorcom (V), môžu byť pripravené, ako je opisané v EP 0 378 254-A. W 0 92/06086, W 0 93/14083, EP-O 539 421-A a EP-O 539 420-A.Najmä medziprodukty so vzorcom (III), kde L je radikál so vzorcom (B) aY je NR 3, kde uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IlI-B-l), môžu byť pripravené najprv reakciou medziproduktu so vzorcom(XII), kde P je vhodná ehrániaca skupina, ako je napríklad fenylmetyl alebo Cmalkyloxykarbonylová skupina s medziproduktom so vzorcom (VIII), použitím rovnakého reakčného postupu, ako je na prípravu zlúčenín so vzorcom(l-a) z medziproduktov (VII) a (VIII) a potom odstránenim chrániacej skupiny z takto vytvoreného medziproduktu použitím známych postupov odoberania ehrániacej skupinyPodobne medziprodukty so vzorcom (Ill-B-l) môžu byť tiež pripravené redukčnou N-alkyláciou medziproduktu so vzorcom (VI) s medziproduktom so vzorcom (XIII), kde F 1 je vhodná chrániaca skupina, ako je napríklad fenylmetyl alebo C 1.5 alkyloxykarbonylskupina, použitím rovnakého reakčného postupu, ako je na prípravu zlúčenín so vzorcom(l-B-l) z medziproduktov (IV) a (VI) a potom odstránením chrániacej skupiny z takto vytvoreného medziproduktu použitím známych postupov deprotekcie.g u ramena final. n-nkyncxa ŕ-N o (v 1) ĺł-ť rxn-u-n na 2) denrotłkcia mm Medziprodukty so vzorcom (III), kde L je radikál so vzorcom (B) aY je -O-, kde uvedené medzipro dukty sú označené vzorcom (lII-B-S), môžu byť pripravené najprv reakciou medziproduktu so vzorcom (XIV), kde P je príslušná chrániaca skupina, ako je napríklad fenylmetyl alebo Cmalkyloxykarbonylová skupina s medziproduktom so vzorcom (VIII) použitím rovnakého reakčného postupu,ako je na prípravu zlúčenín so vzorcom (I-B-3) z medziproduktov (XI) a (VIII) a potom odstránenim chrániacej skupiny z takto vytvoreného medziproduktu použitím zná(ak). l) SubititllblĚ A. PL) ou o nvm) i 21,3)- 2) dłprntckcia (cm). mv) mwa, Medziprodukty so vzorcom (IV) môžu byť pripravené kondenzáciou medziproduktu so vzorcom (II) s medziproduktom so vzorcom (XV) analogiekým postupom ako je opísaný v EP-O 532 456-A.

MPK / Značky

MPK: C07D 401/14, C07D 471/04, C07D 417/14, A61K 31/435, C07D 413/14, C07D 401/12, A61K 31/495, C07D 405/14, A61K 31/445, A61K 31/415, C07D 409/14

Značky: piperidín, použitie, prostriedok, substituovaný, přípravy, obsahom, spôsob, farmaceutický

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/17-283533-substituovany-piperidin-sposob-jeho-pripravy-a-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-s-jeho-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituovaný piperidín, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom</a>

Podobne patenty