D-2-Aminoacyl-3-(Z)-propenylcefalosporínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú

Číslo patentu: 278845

Dátum: 04.03.1998

Autori: Naito Takayuki, Aburaki Shimpei, Okumura Jun, Abe Yoshio, Hoshi Hideaki

Je ešte 9 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

D-2-Aminoacyl-3-(Z)-propenylcefalosporínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená vodík, skupinu hydroxylovú alebo alkoxylovú s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo chlór, R2 znamená vodík alebo hydroxylovú skupinu, ako i zodpovedajúce deriváty, kde aminoskupina, ďalej skupina karboxylová a/alebo hydroxylová je chránená bežnými chrániacimi skupinami, ako je skupina aralkylová až do dvadsiatich uhlíkových atómov, hlavne benzylová, p-metoxybenzylová či difenylmetylová, alkylová skupina až do desiatich uhlíkových atómov, hlavne terc.-butylová alebo halogénalkylová skupina, hlavne trichlórmetylová, spôsob výroby takýchto derivátov a farmaceutické prípravky s ich obsahom. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu a ich farmaceuticky vhodné soli sú použiteľné pri liečení rôznych bakteriálnych ochorení.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka skupiny cefalosporínových derivátov obsahujúcich 3-(Z)-1-propenylovú a 7-fenylglycylarnidovú skupinu, z ktorých posledne menovaná môže byť substituovana, spôsobu ich výroby a spôsobov liečenia bakteriálnych infekcií s použitím týchto látok.3-Alkenylsubstituovane deriváty cefalosporínu opísali prvýkrát Clark a spol. v britskom patentovom spise 1342241 (03.01.1974), zodpovedzýúcom americkým patentovým spisom 3769277 a 3994884 (30.10.1973 a 30.11.1976). Na str. 25 a 29 uvedeného britského spisu sú opísané zlúčeniny vzorcov (IV) a (V)Tieto zlúčeniny sa pripravujú reakciou zodpovedajúceho 3- trifenylfosfóniummetylcefalosporínovćho derivátu s formaldehydom alebo acetaldehydom. Obrátenýpostup, pri ktorom sa vykonáva reakcia fosforanylidínového derivátu všeobecného vzorcas cefalosporínovým derivátom s formylovou skupinou v polohe -3-, je v tomto patentovom spise popísaný tiež, a to na str. 5. V americkom patentovom spise 4107431 je uvedené, že sa zlúčenina vzorca (IV) pri oràlnom podávaní absorbuje.Zlúčeniny tohto typu tiež opísali Webber a spol. v J. Med. Chem. 18, 986 - 992 (1975) a v americkom patentovom spise 4065620 (27.12.1977), kde je v stĺpcoch 3, 4 a 5 uvedená skupina látok, do ktorej spadajú i opisovanć zlúčeniny. Tieto látky zodpovedajú ďalej uvedenému všeobecnému vzorcu (V 1)Ďalšie obmeny látok tohto typu sú popísané v amerických patentových spisoch 4094978 (13.06.1978) a 4112087 (09.09.1978) s tiež tam uvedenými zlúčeninami všeobecných vzorcov (VII) a (VIII)Ďalšie substituovanć B-mkenylcefalosporínove deriváty sú popísané V nasledujúcich patentových spisoch americké patentove spisy 3830700 (20.04.1974),3983113 (28.09.1976), 4049806 (20.09.1977), 4139618(13.02.1979), 4147863 (03.04.1979) 3-(heterocyk 1 otio)-propenylcefalosporíny, DE-OS 3019445 (i 21980),francúzsky patentový spis 2460302 (23.01.1981), európsky patentový spis 30630 (24.06.1981), americké patentove spisy 4255423 (10.03.1981), 4390693Základnými komerčne dostupnými cefalosporínovýmí derivátmi s účinnosťou pri orfünom podávaní (s týmto použitím sa ráta i v prípade zlúčenín podľa tohto vynálezu) sú cefalexín, cefadroxil, cefradín a cefaclor. Tieto látky zodpovedajú vzorcom (IX), (X), (XI) aTieto zlúčeniny sú predmetom uvedených spisov americký patentový spis 3507861 (21.04.1970) - cefalexín, 3489752 (13.01.1970) - cefadroxil, 3925372Štruktúme príbuzné látky, ktoré bolí tiež popísané,sú 3- chlórcefadroxil a 3-hydroxycefadroxil (americký patentový spis 3489751, 13.01.1970) a britský patentový spis 1472174 (04.05.1977).Predmetom tohto vynálezu sú D-2-aIninoacyl-3-(Z)-propenylcefalosporínové deriváty všeobecného vzorca(1), spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky, ktoré tieto zlúčeniny spolu s nosíčmi a prísadamí obsahujú.R znamená vodik, skupinu hydroxylovú alebo alkoxylovú sjedným až štyrmi atómami uhlíka alebo chlór, R 2 znamená vodik alebo hydroxylovú skupinu, ako i zodpovedajúce deriváty, kde aminoskupina, ďalej skupina karboxylová a/alebo hydroxylová je chránená bežnými chrániacimi skupinami, vybranými zo súboru, zahmujúceho skupiny aralkylové až do dvadsiatich uhlíkových atómov, hlavne skupina benzylová, p-metoxybenzylová či difenylmetylovú, alkylove až do desiatich atómov uhlíka,hlavne terc-butylová alebo halogénalkylove skupiny až do dvoch uhllkových atómov a s až do troch atómov halogćnov, hlavne skupina trichlórmetylová a 2,2,2-trichlóretylová.Tieto látky a ich farmaceutický vhodné soli sú zaujímavé ako cefalosporínovć antibiotika s účinnosťou pri orálnom podávaní a vyznačujú sa silnou účinnosťou proti gram-pozitívnym baktériám a zlepšeným spektrom účinnosti proti guru-negatívnym baktériám, ďalej rôznym druhom baktérií, vyvíjajúcich sa len za určitých podmienok, i proti anaeróbnym organizmom, v porovnaní s cefalexínom, cefadroxilom, cefaclorom a cefradínom. Tieto nové zlúčeniny zaisťujú po orálnom podani dlhodobo antibioticky účinnú koncentráciu príslušnej látky v krvi a možno ju podávať v tomto zmysle v lekárskej praxi ľuďom raz až dvakrát denne. Uvedené zlúčeniny sa aplikujú v denných dávkach od 100 mg do 5000 mg v závislosti od hmotnosti pacienta a od druhu i rozsahu choroby. Látky možno podávať i parenterálne.Farmaceutický vhodne adičné soli s kyselinami sú tie soli, ktorých anión neprispieva nijako k toxicite soli a ktoré sú kompatibilné s bežnými farmaceutickými nosičmi a pomocnými látkami s tým, že ich možno upravovať do formy prostriedkov na orálne alebo parenterálne podávanie. Patria sem soli minerálnych kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná a sírová, z organických karboxylových kyselín octová, citrónová, maleinová, jantárová, benzoová, vínna, fumarová,mandľová, askorbová, jablčná, metánsulfónová, p-toluénsulfónová, ba i sulfónovć organické kyseliny ako sa bežne používajú v chémii penicilinov a cefalosporínov. Takéto soli sa pripravujú celkom bežnými postupmi, s použitím ekvivalentu kyseliny.Medzi farmaceutický spôsobilć soli patria i soli kovov a aminov, pokiaľ katión neprispieva výrazne k toxicite vlastnej látky. Možno menovať soli sodné, draselné,bárnaté, zinočnaté, hlinité a z nich výhodné sú soli sodné a draselné. Z aminov možno použiť trialkylamíny ako je trietylamín, prokaín, ďalej dibenzylamln, N-benzyl-B-fenetylamín, l-efenalnin, N,N- dibenzyletyléndiamin,dehydroabietylamin, N-etylpiperidin, benzylamín a dicyklohexylamín.Do skupiny farmaceutický použiteľných esterov patria také látky, ktoré sú účinné ako také alebo sú prípadnými látkami, ktoré sa v tele hydrolyzujú za vzniku zodpovedajúceho antibiotika. Patria sem fenacylestery, acetoxymetylestery, pivaloyloxymetylestery, oL-acetoxyetylestery, ot-acetoxybenzylestery, a-pivaloyloxyetylestery,3-ñalidylestery, S-indanylestery, metoxymetylestery, benzoyloxyestery, propionyloxymetylestery, valeryloxyme 10tylestery, izobutyryloxymetylestery, glycyloxymetylestery aďalšie estery známe z chémie penicilinov a cefalosporínov.Zlúčeniny i soli možno upravovať do jednotkových dávkovacich foriem alebo na prostriedky umožňujúce aplikáciu i viacerých dávok. Môžu to byť tabletky, kapsule, roztoky, suspenzie alebo emulzie. Môžu sa upravovať i do formy čapíkov, s použítím bežných čípkových podkladov ako je kakaove maslo alebo iných materiálov na podklade tukov. Zlúčeniny možno aplikovať i v kombinácii s ďalšími antibiotikami vrátane cefalosporínov, penicilinov a aminoglykozidov.V nasledujúcej tabuľke je uvedený prehľad štruktúr z príkladov a s prípadnými variáciami substitučných skupín.V nasledujúcej tabuľke 2 sú uvedené hodnoty antibakteriálnej účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu in vitro. Uvedené sú minimálne inhibičné koncennácie zistené s použitím zrieďovacieho radu na agare pre trojskupiny organizmov, označované Gp-Ia, Gp-lB a Ga-Ia. Každá z týchto skupín je tvorená vždy piatimi kmeňmi mikroorganizmov, ktoré sú uvedene v poznámkach za tabuľkou 2. organizmy skupiny Gp-Ia sú grampozitívne stafylokoky citlivé na penicilín. Organizmy skupiny Gp-Ib sú grampozitívne stafylokoky rezistentnć na penicilín a produkujúce penicilinázu. Organizmy skupina Ga-Ia sú gramnegatívne baktérie citlivé na ampicilín a cefalotín. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyznačujú všeobecne malou účinnosťou proti gramnegatívnym baktériám, rezistentným na ampicilín a cefalotln. Pokiaľ ide o antibalcteriálnu aktivitu in vitro, je nevyhnutné z údajov uvedených v tabuľke 2 vyvodiť pre uvedené zlúčeniny tieto závery.Všetky zlúčeniny majú dobrú účinnosť proti stafylokokom citlivým na penicilín (Gp-Ia). Tieto látky majú všeobecne len n-etinovú alebo ešte nižšiu účinnosť proti stafylokokom rezistentným na penicilín (Gp-Ib). V každom prípade sú však tieto zlúčeniny niekoľkonásobne účinnejšie ako cefalexin a cefadroxil.Iba tie zlúčeniny, ktoré nesú v polohe 3 nesubstítuovanú cis (Z)-propenylovú skupinu, vykazujú dobrú účinnosť proti gramnegativnym baktériám (Gn-la). Ide o zlúčeniny č. 9, 20, 28 a 38. Trans(E)-propenylderivát,teda zlúčenina č. 8, je osemkrát menej aktívna proti gramnegativnym baktćriám ako zodpovedajúci cispropenylderivát (zlúčenina č, 9). Zdá sa, že substitúcia na terminálnej metylovej skupine propenylového substituentu V polohe 3 vedie k zníženiu účinnosti proti gramnegatívnym organizmom. V tomto ohľade možno poukázať na zlúčeniny č. 12 a l 4. Tieto zlúčeniny sú však viac-menej silné antibakteriálne činidlá, ktorých účinnosť sa v podstate rovná účinnosti cefalexínu a cefadroxilu. substitúcia kruhu nemá v žiadnom prípade nepriaznivý vplyv na antibakteriálnu účinnosť (porovnaj zlúčeniny č. 9, 20, 28 a 38). Zlúčenina č. 33 predstavuje,pokial ide o uvedené závery, akúsi výnimku, je všakviac-menej vysoko účinnou zlúčeninou ako proti grampozitívnym, tak proti gramnegativnym baktériám, ako je zrejmé z uvedenej tabuľky č. 2.Tabuľka 2 Minimálna inhibičná koncentrácia (ug/ml) s použitím zríeďovacej techniky na agare (MuelIer-Hintonov agar)Poznámky V stlpcoch 1 a 2 sú uvedené výsledky separatn)ych vyhotovení testu3 sú uvádzané priemcmé hodnoty zistené pri skupinách obsahujúcich vždy päť organizmovGp-la grampozitívne stafylokoky citlivé na penicilin, neprodukujúce penicilinázuGp-lb grampozitívne stafylokoky rezistentné na penicilín, produkujúce penicilinázuGn-la gramnegatívne baktérie citlivé na ampicilín a cefalotínV tabuľke 3 sú uvedené porovnávacie údaje antibakteriálnej účinnosti in vitro proti rovnakým organizmom ako V tabuľke 2. s použitím dvoch rozdielnych kultívačných prostredí. Mueller - Hímonov agar je štandardné prostredie použité V testoch uvedených V tabuľke 2. V tabuľke 3 je uvedene porovnanie minimálnych inhibičných koncentrácii( ďalej len MIC) troch testovaných zlúčenín,zistených až V Mueller - Hintonovom prostredí a potom V živnom agare. Na účinnosť zlúčeniny č. 9, V ktorej je fenylový kruh substituovaný V polohe 4 hydroxyskupinou a zlúčeniny č. 38, V ktorej je fenylový kruh substituovaný v polohe 3 metoxyskupinou a V polohe 4 hydroxyskupinou,má zmena prostredia iba miemy Vplyv, čo znamená, že sa hodnoty MIC odlišujú o menej ako trojnásobok. Účinnosti zlúčeniny č. 33, nesúce 3,4-dihydroxyfenylový substituent, zistené V týchto dvoch prostrediach sa odlišujú šesťnásobne až dvanásťnásobne, pričom minimálne inhibičné koncentrácie V živnom agare sú oveľa nižšie ako minimálne inhibičné koncentrácie zistené v Mueller Hintonovom prostredí. V súlade s tým sa predpokladá, že antibakteriálna účinnosť zlúčeniny č. 33 je porovnateľnás účinnosťou iných cefalosporínov nesúcich V polohe 3 cis-propenylovú skupinu uvedene v tabuľke 2. Tento jav, kedy antibiotikum vykazuje vyššiu účinnosť v jednom type živného prostredia ako V type inom, bol už prv popísaný a študovaný - pozri T. A. Pursiano a spol., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, zv. 3, č. l, str. 33 až 39 (1973).Tabuľka 3 Minimálne inhibičné koncentrácie MICl) A Mueller - Hintonov agar, B živný agar z) priememe hodnoty zistené pri rovnakých skupinách organizmov ako V tabuľke 2Vzťahy štruktúry a účinnosti, vyplývajúce z predchádzajúcich štúdií in vitro, potvrdzujú výsledky štúdií účinnosti in vivo vykonávaných na myšiach. V nasledujúcej tabuľke 4 sú uvedené protektívne dávky pre myši infikované letálnym inokulom príslušného organizmu. Pri týchto štúdiách sa používajú baktérie dvoch rozdielnych typov -jeden grampozitívny organizmus a jeden gramnegatívny organizmus. Uvádzaná protektívna dávka(PD 5 D) predstavuje takú dávku, po ktorej aplikácii V skupine infikovaných myši po piatich dňoch prežíva 50 pokusných zvierat. Neošetrené infikované myši normálne uhynú V priebehu 3 dni po injekcii letálneho inokula.Tabuľka 4 Protektivne dávky pre myši infikované letálnym inokulom (orálna aplikácia)l) dávky sa uvádzajú V mg/kg a predstavujú Vždy dávku chrániacu počas 5 dni pred smrťou 50 pokusných zvierat zo skupiny 5 myší jednotlivým skupinám myší sa V deň infikácie podajú rôzne dávky testovanej zlúčeniny a hodnota PDS., sa určí interpoláciou z krivky závislosti odpovede od dávky neošetrené zvieratá umierajú V priebehu 3 dnil) hodnoty V zátvorkách platia pre cefalexín (rovnaké vyhotovenie testu)3) pri tomto teste bola pre zlúčeninu BMY-28100 zistená hodnota 0,16 mg/kg, hodnoty pre cefalexín a cefadroxil nie sú k dispozicii.Údaje uvedené V tabuľke 4 boli zistené V niekoľkých rôznych pokusoch. V týchto pokusoch bol ako štandard používaný cefalexín. Hodnoty D 50 zistené pre cefalexín V analogickom pokuse sú uvedené V zátvorkách za hodnotami PDso pre testované zlúčeniny podľa Vynálezu. Je zrejme, že každý z cefalosporinov podľa vynálezu vykazuje dobrú účinnosť proti grampozitívnemu kmeňuStaphylococcus aureus a že zlúčeniny nesúce V polohe 3 cis-propenylovú skupinu sú účinnejšie proti gramnegatívnemu organizmu - pozri zlúčeniny č. 9, 20 a 33.V tabuľke 5 sú uvedené porovnávacie hodnoty hladín testovaných látok uvedených v tabuľke 1 v krvi pokusných myší, ktorými boli testované zlúčeniny podávané orálne a intramuskuláme. Z uvedených hodnôt vyplýva, že sa testované látky po orálnej aplikácii rovnomeme dobre absorbujú. Mimoriadne vysokú koncentráciu v krvi pokusnej myši po orálnom podani vykazuje zlúčenina č. 33. Bolo zistené, že táto zlúčenina sa v teste krysy metabolizuje na zlúčeninu č. 38 (pozri príklad 39). Zlúčeninou č. 33 je ISA-dihydroxyfenylderivát a zlúčeninou č. 38 je 3-metoxy-4-hydroxyfenylderivát. Bolo zistené, že posledne zmienená látka má vysokú účinnosť in vitro a in vivo.Tabuľka 5 Hladina testovaných látok v krvi myšírtmmnky V tabuľke 6 sú zhmuté ďalšie údaje účinnosti zlúčeniny č. 9 in vivo oproti štyrom ďalším organizmom, v porovnani s cefalexínom, cefaclorom a cefadroxilom. Tabuľky 7 a 8 obsahujú porovnávacie údaje účinnosti zlúčeniny č. 9 in vitro oproti cefalexinu, cefadroxilu a cefacloru, s použitím rodov Streptococcus, Neisseria, Haemophilis a rôznych anaeróbnych baktérií ako pokusných organizmov.Pri izolácii účinných látok z moču bolo zistené, že po orálnom podaní krysáin je po 24 hodinách množstvo zlúčeniny č. 9 izolované z moču pokusných zvierat porovnateľné s hodnotami získanými pre cefalexín a cefadroxil,a vyššie ako množstvo cefacloru. Ďalej boli vykonané porovnávacie štúdie stability zlúčeniny č. 9, cefalexinu a cefacloru v roztoku, s použitím fosfátového pufra s pH 6,5 a pH 7,0, ľudského séra (pH 6,8), konského séra(pH 7,6) a hovädzieho séra (pH 8,2) ako nosného prostredia. Z týchto štúdií vyplýva, že zlúčenina č. 9 je výrazne stabilnejšia ako cefaclor a jej stabilita je porovnateľná so stabilitou cefalexínu.Tabuľka 6 Protektívna dávka PD 5 O pre myši infikované letálnym inokulom (orálne podanie) - mg/kgorganizmus zničením č. 9 cefalexín Cqfnelor Cetndroxil i ĺMIY-ZHIDD)Tabuľka 7 Účinnosť in vitro proti rodom Streptococcus,Neissera a Haemophilis, hodnoty MIC (g/m 1)1106111111 í. 3 11116111111 č. ll 01911111111 Itľl-ZIM) 1080-1070 Cafaluín Cthdrcxil. 61119 | 2. p 1113211 S. magie 5-23 0.05 0.1 0.0 0.0 0.2 s. wage 111. 1.11 1.2 1.1 1.1 1.1 S. mapu 13 | 0 0.05 0.2 0.0 0.0 0.2 s. agent 121115 1.1 i 1.1 1.1 1.1 o. s. pyogeul iiiuiu 1.15 1.1 1.1 1.1 1.2 guztrickf Itnd 0.050 0.20 0.00 0.70 0.1 5411211111111 typ II 0.1 0.2 3.1 1.( l.| S. priamu typ 0.2 0.2 3.1 L 6 1.5 S. pletmlill l 111 0.2 0.2 3.1 1.( S. pieimnnine 11505 0. 0.1 3.1 1.5 1.0 3. piumcnill 335063 0.2 0.2 3.1 1.6 0.0 qeaiutiicliý m 1 0.10 0.23 3.1 3.5 1.3 l. 901111211111 035111 0.0 100 L 3 1.3 0.0 1. guuurrhm M 0102 0.0 100 1.3 6.3 tt. gnnnmu 111111 0.0 100 i. 6.3 0.5 I. 9011111111111 0015( 0.8 100 6.3 0.3 0,0 ll. generála 020135 0.0 300 0.3 0.3 0.0 guntncłý stred 0.00 100 0.3 0.3 0.0 lt. uniiiqilidii M 0040 0.0 200 L 3 6.3 0. N. uidnqitidia A 200 - - - - 0.0 N. -IĚMÍUĚID 111437 0.0 )100 L 3 5.3 0.0 ll. 11311 il N 2149( 0. 100 1.3 0.3 0. I. nini díl M 1191 0.0 100 L 3 5.3 0.0 geaunický med 0.00 111 I. 1.3 0.0 B. 11131113111 33303 0.0 100 6.1 6.3 0.0 l. ijíluuu N 0177 0.0 5100 i.) 5.3 0.0 E. 1111111111111 520133 0.0 100 0.3 5.3 0.0 E. 11121111111 121523 0. 100 L 3 6.1 0. E. milionu D 333 0.8 i 11 i.3 6.3 0.0 1. iniliiuu 322303 0.0 100 i.) 6.3 0. 0. utluuin 322032 0.0 100 6.3 6.3 0.0 qcmtncłý nad 1.11 111 1.3 1.1 1.55 0. Liifliniul N 1157 1.5 25 3.1 6.3 E. 111111191111 M 2131 Li Z 5 3.3 5.3 E. iuĺhtnue 122011 1.ĺ Z 5 3.1 5.3 S. prvými 310201 0.1 0.2 0.0 0.0 Špania E 075 0.1 IJ 3.1 3.1 abuľka 8 Učinnosť in vitro proti anaeróbnym organiz momltlt tugllll organizmu p-nktmtn lhíčeniu č. 3 Celúexlii Mach 1111141111) Eli, tyčinky 1. lrąilin 1211114 1.) 1.1 12 s 1.1 1. I 1.11. 1111100 1-1 so iz s 1.1 i. 1 mm. 111115 t.) 1.1 s 1 1.1 qemltrictý und 3.2 i 3.9 m, tyčinky 1. 111.111. 111151 (1 51 15 111 l. s 111121 m i 11 i 11 111 l. irngilil 022093 (4) 100 100 100 qeumicłý med 1 100 15 100 I. žngilil 111535 (i) 100 100 100 I. fraqili 122531 (11 100 100 100 qlmtrický stnd 100 100 100 Gp, tyčinky c. 11111.11. 111111 I s. 100 zs C. 1191111115211 13105 0.0 12.5 1.6 ąi. toky P. mu 131933 0.4 l-Í 0. P. Innrnbiin 12005 0.0 6.3 0.( qooutricłý mod 0.35 11Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravujú s použitím syntetických postupov popisaných v britskom patentovom spise č. 1342241, v americkom patentovom spise č. 3994884 a v americkom patentovom spise č. 4107431,už citovaných. V podstate sa postupuje tak, že sa vytvára substituovaná vinylové skupina v polohe 3 cefalosporinov reakciou príslušného halogenidu s tríarylfosfinom za vzniku fosfóniovej soli, ktorá reakciou s bázou poskytne intermediámy fosforanylový derivát. Na tento medziprodukt sa potom pôsobí karbonylovým reakčným činidlom za vzniku zlúčeniny podľa vynálezu. Uvedený postup ilustruje nasledujúca reakcia schćmou

MPK / Značky

MPK: C07D 501/20, C07D 501/22, A61K 31/545, C07D 501/36

Značky: deriváty, obsahujú, farmaceutické, přípravy, d-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcefalosporínové, spôsob, přípravky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/17-278845-d-2-aminoacyl-3-z-propenylcefalosporinove-derivaty-sposob-ich-pripravy-a-farmaceuticke-pripravky-ktore-ich-obsahuju.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">D-2-Aminoacyl-3-(Z)-propenylcefalosporínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú</a>

Podobne patenty