Způsob výroby pravotočivých trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indolů

Číslo patentu: 221809

Dátum: 15.07.1985

Autor: Welch Willard Mckowan

Je ešte 9 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Způsob výroby pravotočivých trans-5-aryl-2,3,4,4s,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indolů, vyznačující se tím, že se racemická směs sloučenin obecného vzorce ve kterém každý ze symbolů X1 a Y1, které jsou stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo fluoru, nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou za vzniku solí, které se oddělí a rozloží.

Text

Pozerať všetko

Výrasem 5-ary 1-2,.3,4,4 a,5,b-hexehydro-IH-pyrido Ľ 4,3-bindo 1 ový zbytek ee míníV 1 vo kterém j vodíková atomy nevinne ne uhlíkových atomech v polohách Sa a 9 h jsou ve vzdjemnem uspořádání trans aI i x 1 mají shore uvedený význam.Sloučoniny obecného voorce I, v něm tento zbytek vzorce A je levotočivý, jsou jako trankvílizeční činídla mnohem méně účinne. ~Sloučeniny obecného vzorce I, v nem zbytek A je prevotočivý mají výrazně vyšší a neočklvetelný trenkvilizační účinek v porovnání s výše zmínězlými Lrankvilizačními činidly mm z doeavadního stavu techniky.Zvlášť. výhodnými slouěeninemi, vyráběnými způsobem podle tohoto vynálezu, jsou následující prevotočivć trane-5-ary 1-2,3,4,4 a,5,9 b-hexahydro-lH-pyrido 4,3-b 1 ndo 1 ytrane-B-fluor-ä-(p-fluortenyl ) -2, 3, 4, 4 a, 5 , 9 b-hexałąydro-lłi-pyrido 4 , 3-1) indol,trane-ä-teml-Z, 3, 4, 4 a, 5 , Qb-hexahydro-IH-pyrido- 4, J-b indol,trane-S-fluor-ä-(o-fluorfenyl ) -2, 3, 4, 49 , 5 , Qb-hexaľąydro-H-pyrido 4, 3-13 111601 Trankvilizační čínidla, ktera je možno připrevit z meziproduktd níže uvedených obecných vierou VIII a A-H, odpovídají obecnámu vzor-ci IV 1 ve kterém vodíkcvć atomy nevdzaně na atomech uhlíku v polohách 4 a a 9 b jaou ve vzajemném uspořádání trans, 5-ary 1-2,3,4,4 e,5,9 b-hexahydro-1 H-pyridoĺ 4,J-bhndolový zbytek shore uvedeného vzorce A je prevotočivý a 15, 11, 2 na M mají shore uvedený význam.Je zřejmě, le zbytek vzorce A obsahuje dva aeymetrické uhlíkové atonąy v polohách 4 a a 9 b, a ie pro každý význam symbolů X 1 a I jsou možná dvě rozätěpené trans-formy (cl-forma a l-rorma) a racemickň forme. Zbytek vzorce A pochopitelně sám o sobě neexistuje, lze jej však odvodit například z volně báze vzorce A-Hod niž je možno odvozovet sloučeniny obecného vzorce I. Každá ze sloučenin vzorce A-Hexistuje ve formě pravotočivěho (d-)enantiomeru, levotočivého (1-)enantiomeru a ve formě směsi těchto dvou enantiomerú, včetně recemátu obsahujiciho stejné množství d- a l-enentiomarů. Pravotočivé a levotoćivé isomery je možno rozlišovet na základě jejich schopnosti otáčet rovinu polarizoveného světla.d-Forma otáči rovinu polarizované světle doprave, 1-forme otáči rovinu polarizovaného světla doleva. Racemická směs, obsahující stejné množství d- a 1-enantiomerü, rovinu polarizovaného světle neotáčí. Pro účely tohoto vynálezu se při zjišřováni, zde přislušná sloučenina je pravotočivú nebo levotočivá, uvažuje výše zmíněný účinek táto sloučeniny na světlo o vlnové delce 5 893.10 ° m (tzv. D-čára eodiku). Zbytek shore uvedeného vzorce A se povazuje za pravotočivý v případě, že hydrochlorid volné báze vzorce A-H otáči rovinu tohoto světla doprava.Jak je popsáno v DOS č. 28 22 465.9, ilustruje následující reakční schéma postupy, ktere je možno použít pro syntézu racemických 4 a,9 b-trans-2,3,4,4 a,5,9 b-hexehydro-1 H-pyrido 4,3-bĺindolů obecného vzorce VIII, v němž X a Y mají shore uvedený významZ ekonomických důvodů je výhodným zbytkem ve významu symbolu R 2 benzylová skupina, je však pochopitelné, že pri práci podle shore uvedeného schématu je možno použit ve významu symbolu R 2 1 jiné zbytky. Jako příklady těchto jiných zbytkú ve významu symbolu R 2 je možno uvást benzylové zbytky subatituované V benzenovém kruhu napřik 1 ad.jedním nebo několika substi~ tuenty vybranými ze skupiny zahrnujicí methylovou skupinu, methoxyskupinu, nitroskupinue fenylovou skupinu, a dále pak benzhydrylový zbytek.Jak je rovněž detailně popsáno v DOS č. 28 22 465.9, mohou volné báze obecného vzorce VIII rovněž sloužit jako prekureory pro pripravu sloučenin obecného vzorce II, jak ilustruje následující reakční schéma, v němž X 1, II, Z aE maji shore uvedený význam.K ecylaci sloučenin obecného vzorce VIII ne meziprodukty obecného vzorce X je možno použít kyseliny obecného vzorce IX nebo chloridy či bromidy odpovídejících kyeelin.Meziprodukt obecného vzorce X se pak redukuje lithiumeluminiomhydrídem ne ädenou sloučeninu obecného vzorce II.Jak je rovněž popsáno v DOS č. 28 22 465.9, oxidecí slouöenin obecného vzorce II za použití činidel a podmínek známých k selektivnímu převédění sekundérních alkoholů na odpovídající ketony, se získejí nově produkty obecného vzorce IVve kterém X 1, Y 1, Z a lLmejí shore uvedený význam.Jako příklady oxidečních činidel, která je možno při této reekci použít, se uvldäjí mangenistan dreselný, dvojchromen draselný a kyeličník chromový, přičemž výhodným činidlem de kysličník chromový v přítomností pyridinu.Je zřejmě, že 4 e,9 b-trans-eloučeniny obecných vzorců IV e VIII tvoří jediný recemit,který je možne rozštěpit na dvojici enenbiomerů, z nichž jeden je prevotočivý e druhý levotočivý. 4 a,9 b-trans-eloučeniny obecného vzorce II, obsahující další esymetrický etom uhlíku v eubstituentu v poloze 2, tvoří 2-diastereomery, z nich kazdý je možno rozětěpit na provotočivé a levotočivé enantiomery.Nyní bylo zjištěno, že trankvilizeční účinnost eloučenin obecného vzorce I je eouetředěne v těch sloučeninách, v nichž 5-aryl-2,3,4,43,5,9 b-hexehydro-H-pyrido 4,3-bindo 1 ový zbytek vzorce A je prevotočivý. Odpovídející aloučeniny, v nich zbytek vzorce A je lovotočivý, mají výrazně nižší účinnost. Zetímco charakter eubstituentu v poloze 2, navizenáho na zbytek vzorce A za vzniku aloučenin obecného vzorce I mé pro optimální trenkvilizační účinnost zásadní význam, je stereochemie substituentu v poloze 2 méně důležité. Tak eloučeninyobecného vzorce II. v nichž zbytek vzorce A je prevotočivý, jsou vysoce účinné,eČ už substituent v poloze 2, odpovídající vzorci (CH 2)nCH 0 HC 6 H 5 ZI je racemický, pravotočivý nebo levotočivý.Sloučeniny obecného vzorce II se shore popsanymi metodemi obvykle získúvají jako směsi diastereomerů. Způsoby děleni těchto směsi diestereomerd zehrnují postupy založené na trakční krystalizaci a chromatogrefií. Rozdělení směsi disstereomerů sloučeniny obecného vzorce II frekční krystalizací obvykle postačuje k získání individuálních diestereomerů ve vysoce čisté formě. K delšímu čištění diastereomerů je možno pochopite 1 něpoužit ještě sloupcovou chrometogrsfií. Mezi rozpouštědlové systémy používané pro frakční krystalizaci shore zminěných diastereomerů náležejí například směsi rozpouštědel, obsehujících jak po 1 ární,tek nepolárni rozpouštědla. Jako příklady těchto polárních rozpouštědel lze uvést ethylecotút, methenol,ethenol, aceton a ecetonitril. Jako příklady výše zminěných nepolárnich rozpouätědel je možno uvést hexan a jeho blízke homology, benzen, toluen e tetrechlormethen. Výhodnou směsi takovychto rozpouštědel je směs ethylecetátu a hexanu.Štěpení indíviduálních diastereomerů sloučenin obecného vzorce I na d- e 1-enantiomery je možno uskutečnit za použití řady metod známých v denám oboru pro štěpení recemických aminů viz například Fieser e spol., Reegents for Organic Synthesis, Wiley and Sons, Inc., New York, (1967), sv. I, str. 977 e zde uvedené odkazy. Zvláší vhodná metoda pro získání enentiomerů z racemátů obecného vzorce I spočivá v esterifikaci sloučeníny obecného vzorceII opticky aktivní kyselinou a v následujícím oddělení esterů diastereomerů frekční krystalizaci nebo chromatografii. Enantiomerní ketony obecného vzorce IV se získejí oxídeci odpovídajicich enentiomerü obecného vzorce Il.Alternativní způsob získání enentiomerních sloučenin obecného vzorce II spočívň ve stereospecifické syntéze, při níž se rozštěpené enantiomery trícyklického sekundárního eminu obecného vzorce VIII kondenzuji s enantiomerním prekursorem substituentu v poloze 2. K uskutečněni stereospecifické syntézy sloučenin obecného vzorce II je dále schematicky popsán novy způsob, jímž se účelne dosahuje tohoto cíle, tj. získání otpicky čistých sloučenín ve vysokém výtěžku za použití rozštěpených reakčnich složek. Tento postup je pochopitelně rovněž použitelny k přípravě racemíckých produktů za použití racemických reakčních složek.Ve shore uvedeném reakčním schémetu mají symboly X 1, Y 1, Z 1 e 5 shorauvedeny význam e q má hodnotu 1 nebo 2.Optické isomery eminu obecného vzorce VIII se získejí rozštěpením racemíckýoh sloučenin. Toto štěpeni se provádí ze pomoci soli eminu obecného vzorce VIII s opticky aktivní kyselinou. I když je v deném oboru známa velká řada kyselín použitelných při ätěpení eminů viz Fieset a spol., shore uvedená citace, jsou výhodnýmí kyselinami umožňujícími snadné rozštěpení racemického aminu obecného vzorce VIII optické isomery CD- a L-) N-karbemoy 1 fenylaleninu. Posledné zminěné isomery se ziskaji známým způsobem reakcí isomerních fenylaleninü s kyenatem sodným.Štěpeni se provádí tak, že se jeden z isomerů N-karbemoylfenylelaninu, například

MPK / Značky

Značky: způsob, výroby, trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indolů, pravotočivých

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/17-221809-zpusob-vyroby-pravotocivych-trans-5-aryl-2344a59b-hexahydro-1h-pyrido43-bindolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby pravotočivých trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indolů</a>

Podobne patenty