Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Ingzuzanal-lörmannovà 1 patentový zastupca Repašského 20, 841 02 Bratislava, SK0001 Táto prihláška nárokuje právo prednosti US predbežnej patentovej prihlášky sériového čísla 60/630060 podanej dňa 22. novembra 2004.0002 Predmetný vynález poskytuje zlúčeniny vzorca I, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny a spôsoby ich použitia, ako aj spôsoby ich prípravy a medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín.0003 Excitačná aminokyselina L-glutamát (v tomto texte označované len ako glutamát) sprostredkováva prostredníctvom mnohých jej receptorov väčšinu excitačnej neurotransmisie v centrálnej nervovej sústave cicavcov(CNS) a zúčastňuje sa početných dráh perifernej nervovej sústavy (PNS). Excitačné aminokyseliny, vrátane glutamátu, majú veľký fyziologický význam, hrajú úlohu0004 Glutamát pôsobí prostredníctvom aspoň dvoch rozdielnych tried receptorov. Jedna ztýchto tried je tvorená iónotropnými glutamátovými (iGlu) receptormi, ktoré pôsobia ako Iigandom riadené iónové kanály. Predpokladá sa,že prostredníctvom aktivácie iGlu receptorov reguluje glutamát rýchly nervový prenos v rámci synapsie dvoch spojených neurónov vCNS. Druhým všeobecným typom receptora je metabotropný glutamátový (mGlu) receptor združený s G-proteínom alebo druhým messengerom. Zdá sa, že obidva typy receptorov nie len sprostredkovávajú normálny synaptický prenos medzi excitačnými dráhami, ale rovnako sa podieľajú na modítikácii synaptických spojení v priebehu vývoja a po celý život. Schoepp, Bockaert a Sladeczek,Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 M 990) McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15,41 (1990).0005 mGlu receptory patria do triedy C rodiny receptorov združených s Gproteínom (GPCR). Táto rodina GPCR, vrátane receptorov citlivých na vápnik,GABAB receptorov a zmyslových receptorov, je jedinečná tým, že efektory sa viažu na amino-koncovú časť receptorového proteínu prenášajúceho signál cez transmembránové segmenty do interacelulárnej matrice prostredníctvom interakcií receptor/G-proteín. Ozawa, Kamiya a Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54,581 (1998). Bolo preukázané, že receptory sú lokalizované buď pre- a/alebo post-synapticky tam, kde môžu regulovať uvoľňovanie neuroprenášača, buď glutamátu alebo iných neuroprenášačov, respektíve modulovat post-synaptickú0006 Vsúčasnosti bolo jasne identifikovaných osem mGlu receptorov,ktoré boli zároveň klonované a bola opísaná ich sekvencia. Tieto receptory sa ďalej rozdeľujú na základe homológie ich aminokyselinových sekvencií, na základe ich schopnosti ovplyvniť určité mechanizmy prenosu signálu a na základe ich farmakologických vlastností, ktoré sú známe. Ozawa, Kamiya a Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Napríklad o skupinel mGlu receptorov, ktorá zahrňuje mGIu 1 a mGIu 5, je známe, že aktivuje fosfolipázu C(PLC) prostrednictvom Gaq-proteínov, čo vedie ku zvýšenej hydrolýze fosfoinositidov a intracelulárnej mobilizácii vápnika. Existuje niekoľko zlúčenín,u ktorých sa uvádza, že aktivujú skupinu l mGlu receptorov, pričom medzi tieto zlúčeniny patri DHPG, (/-)-3,5-dihydroxyfenylglycín. Schoepp, Goldworthy,Johnson, Salhoff a Baker, J. Neurochem., 63, 769 (1994) lto a kol., Neurorep.,3,1013 (1992). Skupina ll mGlu receptorov pozostáva z dvoch rozdielnych receptorov, mGIu 2 receptora a mGlu 3 receptora. Obidva tieto receptory sú negatívne združené s adenylátcyklázou prostredníctvom aktivácie Gal-proteínu. Tieto receptory môžu byt aktivované zlúčeninou selektívnou pre danú skupinu,ako je (18,28,5 R,6 S)-2-aminobicykIo 3.1.0 he×án-2,6-dikarboxylát. Monn a kol.,J. Med. Chem., 40, 528 (1997) Schoepp a kol., Neuropharmacol., 36, 1 (1997). Podobne receptory zo skupinylll mGlu receptorov, ktorá zahrňuje mGIu 4,mGlu 6, mGiu 7 a mGIu 8, sú negatívne združené s adenylátcyklázou prostredníctvom Goi a sú účinne aktivované L-AP 4 (L-()-2-amino-4 fosfonomáselnou kyselinou). Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994).0007 Je potrebné uviesť, že mnohé dostupné farmakologické nástroje nie sú ideálne v tom, že krížovo reagujú nie len s receptormi v rámci skupiny mGlu receptorov, ale často rovnako vykazujú určitú aktivitu medzi skupinami mG|u receptorov. Napríklad sa predpokladá, že zlúčeniny, ako sú 1 S,3 R-ACPD,(1 S,3 R)-1-aminocyklopentán-trans-1,3-dikarboxylová kyselina, aktivujú všetky receptory zo skupín l, ll a lll mG|u receptorov, a to vzávislosti na veľkosti použitej dávky, zatiaľ čo iné zlúčeniny, ako sú 1 S,3 S-ACPD, (1 S,3 S)-1 aminocyklopentán-trans-1,3-dikarboxylová kyselina, sú selektívnejšie pre receptory zo skupiny Glu ll (mGlu 2 l 3) ako pre receptory zo skupiny l (mGlu 1/5) alebo zo skupiny III (mGlu 4/6/7/8). Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994). V súčasnej dobe je známych veľmi málo príkladov selektívnych látok pre mG|u receptory. Schoepp, Jane a Monn, Neuropharmacol., 38, 1431 (1999).0008 Je stále viac zrejmé, že existuje spojenie medzi moduláciou receptorov excitačných aminokyselín, vrátane glutamatergického systému,prostrednictvom zmien vuvolňovaní glutamátu alebo prostredníctvom zmien v post-synaptickej aktivácii receptora a rôznymi neurologickými, psychiatrickými a neurozápalovými poruchami, pozri napríklad Monaghan, Bridges a Cotman,Ann. Rev. Phannacol. Toxicol., 29,365-402 (1989) Schoepp a Sacann,Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994) Meldrum a Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci., 11, 379-387 (1990). Medicínske dôsledky uvedenej glutamátovej dysfunkcie činia zpotierania týchto neurologických procesov dôležitý0009 Leukotriény sú účinné lokálne mediátory, ktoré hrajú hlavnú úlohu pri zápalových a alergických odozvách, vrátane artritídy, astmy, psoriázy a trombotického ochorenia. Leukotriény sú eikosanoidy slineárnym reťazcom produkované oxidáciou arachidónovej kyseliny lipoxygenázami vniekoľkých typoch buniek, medzi ktoré patria eosinofily, neutrofily, mastocyty, leukocyty a makrofágy. V súčasnej dobe existujú dve triedy A GPCR receptorov cysteinylIeukotriénov (CysLT 1 a CysLT 2), ktoré aktivujú Ieukotriény LTC 4, LTD 4 a LTE 4,sprostredkovávajúce ich prozápalové účinky. Každý zCysLT receptorov má odlišnú distribúciu v tkanive a súvislosť s fyziologickými odozvami. LeukotriénLTD 4 má rovnako vyššiu afinítu k CysLT 1 receptoru ako ostatné leukotriény. Back, M. Life Sciences 71, 611-622, (2002). Uvedené leukotríény, najmä LTD 4 a jeho receptor CysLT 1, sa zúčastňuje patogenézy ochorení dýchacích ciest a alergických ochorení, ako je astma, tým, že prispievajú kbronchokonštrikcii,sekrécii hlienu a migrácii eosinofilov. Ukázalo sa teda, že leukotriény hrajú dôležitú úlohu vpatológii astmy. Rigorózny dôkaz o úlohe leukotriénov pri astme bol poskytnutý v niekoľkých kľúčových klinických testoch, pri ktorých perorálne aplikované antagonisty LTD 4 receptora vyvolali celkom zrejmé pozitivne terapeutické účinky u astmatických pacientov. Tieto pozitivne účinky zahrňujú zníženie používania liečiv používaných pri klasických terapiách astmy,ako sú kortíkosteroidy. Kemp, J.P., Amer. J. Resp. Medi. 2, 139-156, (2003).0010 Početné výskumy rovnako potvrdili dôležitosť leukotriénov pri alergických poruchách. Po provokácii alergénom tak bolo detegované značné zvýšenie koncentrácie LT v nosnom sekréte pacientov s alergickou nádchou, a to ako v rannom štádiu, tak v neskoršom štádiu. Creticos, P.S., S.P. Peters,N.F. Adkinson, RM. Naclerio, E.C. Hayes, P.S. Norman, LM. Lichtenstein, N. Eng. J. Med. 3101626 (1984). Ďalej, liečba klinicky účinnými antihistaminmi,ako je azelastin, vykázala zníženie tvorby cysteinyl-leukotriénov, čim bol ustanovený korelujúci vzťah medzi symptómami alergickej reakcie a mierou tvorby leukotriénov a tým pádom aktivàciou CysLT receptora. AchterrathTuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, l. Szelenyi, B. A. Peskar, Agents a Actións 242217, 1988 Shin, M. H., F. M. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka,L. M. Lichtenstein, M. Naclerio, Clin. Exp. Allergy 22289, 1992.0011 US patent číslo 6,194,432 B 1 opisuje spôsob použitia liečiv na báze antagonistu Ieukotriénu na prevenciu a liečbu opakujúcich sa primárnych bolestihlavy, vrátane migrénových bolesti hlavy.0012 US patent číslo 5,977,177 opisuje, že niektoré substituované fenylové deriváty sú modulátory endotelínu a ako také sú užitočné pri liečbe

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, C07D 257/00, C07D 401/00, A61P 37/00, C07D 213/00, A61K 31/4427

Značky: potenciátory, glutamátových, receptorov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/167-e7428-potenciatory-glutamatovych-receptorov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Potenciátory glutamátových receptorov</a>

Podobne patenty