Peptidy a peptidomimetiká s antiproliferačnou aktivitou a/alebo činidlá alebo ošetrenia, ktoré zvyšujú poškodenie nukleovej kyseliny

Číslo patentu: E 4545

Dátum: 17.01.2003

Autori: Kobayashi Hidetaka, Kawabe Takumi

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka zlúčenín zahŕňajúcich peptidy a peptidomimetiká, ktoré majú pre bunky antiproliferačnú aktivitu samotné a v kombinácii s ošetreniami, ktoré bud priamo alebo nepriamo poškodzujú nukleovú kyselinu (napr. DNA). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú teda užitočné pri inhibovaní proliferácie buniek a ako také pri ošetrení bunkových prvoliferačných ochorení vrátane rakoviny. Obzvlášť sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu užitočné pri ošetrovaní metastatických a nemetastických pevných alebo kvapalných nádorov.0002 Bunkový cyklus zahŕňa S fázu (DNA replikácia), M fázu (mitóza), a dve gap fázy (G 1 a G 2 fázy) medzi S a M fázami. Kontrolné body v bunkovom cykle zabezpečujú presnú progresiu, ako je monitorovanie stavu DNA integrity, DNA replikácie, veľkostí bunky a obklopujúceho okolitého prostredia (Mailer, J.L. Curr. Opin. Cell Biol., 326 (1991. To je obzvlášť dôležité pre viacbunkové organizmy, aby sa udržala integrita genómu. Existuje mnoho kontrolných bodov, ktoré sledujú stav genómu. Medzi ne patria G 1 a G 2 kontrolné body pred DNA replikáciou amítózou, každý zvlášť. Je rozhodujúce opraviť poškodenie DNA pred vstupom do S fázy, pretože len čo sa raz poškodená DNA replikuje, často dáva vznik mutáciám. (Hartwell, L. Cell, 71 543 (1992. Postup cez G 1 a G 2 kontrolné body bez opravenia rozsiahleho poškodenia DNA indukuje apoptózu a/alebo katastrofu.0003 Väčšina rakovinových buniek nesie abnormality v proteinoch súvisiacich s G 1 kontrolným bocłiom, ako je p 53, Rb, MDM-2, Plőm a P 19 RF (Le-vine, A.J. Cell, 88323(1997. Alternatívne, mutácie môžu taktiež spôsobiť nadexpresiu a/alebo nadaktiváciu onkogénnych produktov, napr. Ras, MDM-2 a cyklínu D, ktoré znižujú nedostatok G 1 kontrolného bddu. Okrem týchto mutácií môže byť, signalizácia nadmemého rastového faktom spôsobdná nadexpresiou rastových faktorov a môže znižovať nízku selektivitu G 1 kontrolného bodu. Spoločne so stratou a ziskom funkcie mutácií môže kontinuálna aktivácia receptorov rastbvého faktom alebo molekuly transdukujúcej signál po smere spôsobiť transformáciu buniek prevažujúcím G 1 kontrolným bodom. Zničený G 1 kontrolný bod prispieva k vyšším rýchlostiam mutácie a mnohým mutáciám pozorovaným v rakovinových bunkách. Ako výsledok - väčšina rakovinových buniek závisí na G 2 kontrolnom bode pre prežitie proti nadmernému DNA poškodeniu (OConnor and Fan, Prog. Cell Cycle Res., 2 1 650004 O mechanizme, ktorý podporuje uchovanie bunkového cyklu G 2 po poškodení DNA,sa predpokladá, že je zachovaný medzi druhmi od kvasiníek po človeka. Vprítornnosti poškodenej DNA sa Cdc 2/Cyklín B kínáza udržuje neaktívny, pretože je inhibíčná fosforylácía zvyškov treonínu-14 a tyrozínu-15 na Cdc 2 kináze alebo hladina proteínu Cyklínu B znížená. Pri nástupe mitózy duálna fosfatáza Cdc 25 odstraňuje tieto inhibičné fosfáty a teda aktivuje Cdc 2/Cyklín B kinázu. Aktivácia Cdc 2/Cyk 1 inu B je ekvivalentná nástupu M fázy.0005 Pri štiepení kvasiníek je proteinová kináza Chlcl vyžadovaná pre uchovanie bunkového cyklu V odpovedi na poškodenú DNA. Chkl kináza pôsobí v smere niekoľkých dobrých génových produktov a je modifikované fosforyláciou na poškodení DNA. O kinázach Rad 53 pučiacích kvasiniek a Cdsl štiepiacich kvasiniek je známe, že vedú signály od nereplikovanej DNA. Zdá sa, že tu existuje istý nadbytok medzi Chkl a Cdsl, pretože eliminácia ako Chkl tak Cdsl kulmínuje v prerušení zachovania G 2 indukovaného poškodenou DNA. Je zaujímavé, že ako Chkl tak Cdsl fosforylujú Cdc 25 a podporujú Rad 24 naviazanie na Cdc 25, čo zbavuje Cdc 25 cytosólu a zabraňuje aktivácii Cdc 2/Cyklinu B. Zdá sa teda, že Cdc 25 je obvyklým cieľom týchto kináz, čo znamená, že táto molekula je nevyhnutným faktorom v G 2 kontrolnom bode.0006 Suganuma a kol. (Suganuma a kol., Cancer Research 59, 5887 - 5891, 1999) ukázali dôležitosť Cdc 25 napojením ľudského Cdc 25 C s časťou HIV 1-TAT, čím zničili G 2 kontrolný bod. Medzinárodná patentová prihláška W 0 01/21771 podobne opisuje prostriedky pre prerušenie G 2 bunkového cyklu inhibovaním Chkl a/alebo Chk 2 kináz, čím bola demonštrovaná dôležitosť Cdc 25 a Chkl kinázy v G 2 kontrolnom bode.0007 U ľudí ako hChkl, ľudský homológ Chkl štiepiaci kvasinky, tak Chk 2/HuCds 1,ľudský homológ Rad 53 pučiaci kvasinky a Cdsl štiepiaci kvasinky, fosforylujú Cdc 25 C na seríne-216, kritickom regulačnom mieste, ako odpoveď na poškodenie DNA. Táto fosforylácia vytvára väzobné miesto pre malé kyslé proteíny 14-3-3 s, ľudské homológy Rad 24 a Rad 25 zo štiepiacej sa kvasinky. Regulačná úloha tejto fosforylácie bola jasne indikovaná skutočnosťou, že substitúcia serinu-216 za alanín na Cdc 25 C prerušenom bunkovom cykle G 2 je zachovaná v ľudských bunkách. Avšak mechanizmu kontrolného bodu G 2 nie je celkom porozumené.0008 V súlade stýmto vynálezom sa získavajú peptídy a peptidomimetiká, tak ako je špecifikované V nárokoch, ktoré majú jednu alebo viac aktivít pre inhibíciu bunkovej proliferácie, stimulovanie apoptózy alebo katastrofy, alebo ošetrenie nežiaducej bunkovej proliferácie alebo prežitie, ako sú tie, ktoré sú charakterizované poruchou bunkovej proliferácie. V jednom prevedení susediaci peptid alebo peptidomjmetická sekvencia taktiež opísane v opisc zahŕňa nasledujúcu štruktúru Pl, F 2, P 3, P 4, PS, P 6 (SEKV. ID.Č. l) alebo P 6, PS, P 4, P 3, P 2, Pl (SEKV. ID. Č. 2). Pl znamená Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe 3,4,5 F), (Phe-4 CF 3), aminokyselínu, ktorá zaujíma podobný priestor bočného reťazca (napr. Tyr alebo Phe), alebo akúkoľvek aminokyselínu s jednou alebo dvoma aromatickými piperidínovými, pyrazinovýmí, pyrimidínovýmí, piperazínovými, morfolínovýmí alebo pyrimidínovýmí skupinami alebo jednu indolovú, pentalénovú, inděnovú, naftalénovú,benzofuránovú, benzotiofénovú, chinolínovú, indolínovú, chrománovou, chinoxalínovú alebo chinazolínovú skupinu V bočnom reťazci F 2 znamená Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe 3,4,5 F), (Phe-4 CF 3), Bpa, Phe 4 N 02, aminokyselínu, ktorá zaujíma podobný priestor bočného reťazca (napr. Tyr alebo Phe) alebo akúkoľvek aminokyselínu s jednou alebo dvoma s jednou alebo dvoma aromatickými piperidínovými, pyrazinovýmí, pyrimidínovýmí, piperazínovými,morfolínovýmí alebo pyrimidínovýmí skupinami, alebo jednu indolovú, pentalénovú, 2indénovú, naftalénovú, benzofuránovú, benzotiofénovú, chinolínovú, indolínovú,chrománovou, chínoxalínovú alebo ehinazolínovú skupinu v bočnom reťazci P 3, P 4 a PS znamenajúce akúkoľvek aminokyselinu (napr. P 4 znamená Trp), alebo jeden alebo viac z P 3,P 4 a PS znamená jednoduchý uhlíkatý reťazec (napr. ll-aminoundekánovú kyselinu, 10 aminodekánovú kyselinu, 9-aminononanovú kyselinu, S-aminokaprylovú kyselinu, 7 amínoheptánovú kyselinu, 6-aminokaprónovú kyselinu alebo podobnú štruktúru s jednou alebo viacerými nenasýtenými uhlikovými väzbami) tak, aby vzdialenosť medzi PZ a P 6 bola asi rovnaká ako vzdialenosť, ak každá z P 3, P 4 a PS znamená aminokyselinu a P 6 znamená Bpa, Phe 4 N 02, akúkoľvek jednu aminokyselinu a Tyr (napr. Seri-Tyr), akúkoľvek jednu aminokyselinu a Phe (napr. Ser-Phe), akúkoľvek aminokyselinu alebo nič.0009 V inom prevedení susediaca peptidová alebo peptidomimetícká sekvencia taktiež opísaná v opíse zahŕňa nasledujúcu štruktúru Pl, P 2, P 3, P 4, PS, P 6 (SEKV. ID. Č. 3) P 6,PS, P 4, P 3, P 2, Pl (SEKV. ID. Č. 4) Pl, P 2, P 3, P 4, PS, P 6, P 7, P 8, P 9, PIO, Pll, P 12(SEKV. ID. Č. 9) P 7, P 8, P 9, P 10, Pll, P 12, P 6, PS, P 4, P 3, P 2, Pl (SEKV. ID. Č. 10) P 12, Pll, P 10, P 9, P 8, P 7, Pl, P 2, P 3, P 4, PS, P 6 (SEKV. ID. Č. ll) P 12, Pl l, P 10, P 9, P 8,P 7, P 6, PS, P 4, P 3, P 2, Pl (SEKV. ID. Č. 12) Pl 2, Pll, P 6, P 9, P 8, P 7, P 2, Pl (SEKV. ID. Č. 13) P 12, Pll, P 10, P 6, P 9, P 4, P 7, P 2, Pl (SEKV. ID. Č. 14) Pl, P 2, P 7, P 8, P 9, P 6,Pll, P 12 (SEKV. ID. Č. 15) alebo Pl, P 2, P 7, P 4, P 9, P 6, P 10, Pll, P 12 (SEKV. ID. Č. 16). Pl znamená Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,S,6-F), (Phe-3,4,SF), (Phe-4 CF 3), Bpa, Phe 4 N 02,aminokyselinu, ktorá zaujíma podobný priestor bočného reťazca (napr. d- alebo l-Tyr alebo dalebo l-Phe) alebo akúkoľvek aminokyselinu s jednou alebo dvoma aromatickými piperidínovými, pyrazínovými, pyrimidínovými, piperazínovými, morfolínovými alebo pyrimidínovými skupinami, alebo jednu indolovú, pentalénovú, indénovú, naftalénovú,benzoftlránovú, benzotiofénovú, chinolínovú, indolínovú, chrománovú, chinoxalínovú alebo chinazolínovú skupinu v bočnom reťazci P 2 znamená Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe 3,4,SF), (Phe-4 CF 3) alebo aminokyselinu, ktorá zaujíma podobný priestor bočného reťazca(napr. Tyr alebo Phe) alebo akúkoľvek aminokyselinu s jednou alebo dvoma aromatickými píperidínovými, pyrazínovými, pyrimidínovými, piperazínovými, morfolínovými alebo pyrimidínovými skupinami, alebo jednu indolovú, pentalénovú, indénovú, naftalénovú,benzofmánovú, benzotiofénovú, chinolínovú, indolínovú, chrománovú, chinoxalínovú,chinazolínovú skupinu v bočnom reťazci P 3, P 4 a PS znamenajú akúkoľvek aminokyselinu(napr. P 4 znamená Trp), alebo jedna alebo viacero z P 3, P 4 a PS znamená jednoduchý uhlíkatý reťazec (napr. ll-aminoundekánovú kyselinu, lO-aminodekánovú kyselinu, 9 aminononanovú kyselinu, 8-aminokaprylovú kyselinu, 7-amínoheptánovú kyselinu, 6 aminokaprónovú kyselinu alebo podobnú štruktúru s jednou alebo viacerými nenasýtenými uhlíkovými väzbami) tak, aby vzdialenosť medzi P 2 a P 6 bola asi rovnaká ako vzdialenosť,ak každá z P 3, P 4 a PS znamená aminokyselinu P 6 znamená Bpa, Phe 4 N 02, akúkoľvek jednu aminokyselinu a Tyr (napr. Ser-Tyr), akúkoľvek jednu aminokyselinu a Phe (napr. SerPhe), a aspoň tri z P 7, P 8, P 9, P 10, Pll a P 12 znamenajú bázické aminokyseliny s tým, že zvyšok znamená akúkoľvek aminokyselinu alebo nie je prítomný.0010 V ďalšom prevedení susedíaca peptidová alebo peptidomimetická sekvencia taktiež opísaná v opise zahŕňa nasledujúcu štruktúru Pl, P 2, P 3, P 4, PS, P 6, P 7, P 8, P 9, PIO, Pl l,Pl 2 (SEKV. ID. Č. 17) Pl 2, Pll, PIO, P 9, P 8, P 7, P 6, PS, P 4, P 3, P 2, Pl (SEKV. ID. Č. 18) P 12.Pl 1, P 10, P 6, P 9, P 4, P 7, P 2, Pl (SEKV. ID. Č. 19) alebo Pl, P 2, P 7, P 4, P 9, P 6,PIO, Pl l, Pl 2 (SEKV. ID. Č. 20). Pl znamená Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5 F),(Phe-4 CF 3), Bpa, Phe 4 NO 2, aminokyselinu, ktorá zaujíma podobný priestor bočného reťazca alebo akúkoľvek aminokyselinu s jednou alebo dvoma aromatickými piperidínovýmí,pyrazínovýmí, pyrimidínovými, piperazínovými, morfolínovýmí alebo pyrimidínovými skupinami, alebo pyrimidínovú skupinu (skupiny) alebo jednu indolovú, pentalénovú,indénovú, naftalénovú, benzofuránovú, benzotiofénovú, chinolínovú, índolínovú,chrománovťi, chinoxalínovú alebo chínazolínovú skupinu V bočnom reťazci P 2 znamená Cha,Nal(2), (Phe-2,3,4,S,6 ~F), (Phe-3,4,SF), (Phe-4 CF 3), aminokyselinu, ktorá zaujíma podobný priestor bočného reťazca (napr. Tyr alebo Phe) alebo akúkoľvek aminokyselinu s jednou alebo dvoma aromatíckými piperidínovými, pyrazínovýrni, pyrimidínovými, piperazínovýníi,morfolínovýmí alebo pyrimidínovými skupinami alebo jednu indolovú, pentalénovú,indénovú, nañalénovú, benzofuránovú, benzotiofénovú, chinolínovú, índolínovú,chrománovú, chinoxalínovú, chínazolínovú skupinu v bočnom reťazci P 3, P 4 a PS znamenajú akúkoľvek aminokyselinu (napr. P 4 znamená Trp), alebo jedna alebo viacero z P 3,P 4 a PS znamená jednoduchý uhlíkatý reťazec (napr. aminoundekánovú kyselinu alebo 8 aminokaprylovú kyselinu) tak, aby vzdialenosť medzi P 2 a P 6 bola asi rovnaká ako vzdialenosť, ak každá z P 3, P 4 a PS znamená aminokyselinu P 6 znamená Bpa, Phe 4 NO 2,akúkoľvek jednu aminokyselinu a Tyr (napr. Ser-Tyr), akúkoľvek jednu aminokyselinu a Phe(napr. Ser-Phe), akúkoľvek aminokyselinu alebo nič a aspoň tri z P 7, P 8, P 9, P 10, Pl l, Pl 2 znamenajú bázické aminokyseliny s tým, že zvyšok znamená akúkoľvek aminokyselinu alebo nie je prítomný.0011 V ďalšom prevedení susedíaca peptidová alebo peptidomimetická sekvencia taktiež opísaná v opise zahŕňa nasledujúcu štruktúru Pl, P 2, P 3, P 4, PS, F 6 (SEKV. ID. Č. 21) alebo P 6, PS, P 4, P 3, P 2, Pl (SEKV. ID. Č. 22). Pl znamená Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,S,6-F), (Phe 3,4,5 F), (Phe-4 CF 3), Bpa, Phe 4 NO 2, Tyr, alebo Phe P 2 znamená Cha, Nal(2), (Phe 2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,SF), (Phe-4 CF 3), Bpa, Phe 4 NO 2, Tyr, alebo Phe P 3 znamená Ser, Arg,Cys, Pro alebo Asn P 4 znamená Trp PS znamená Ser, Arg alebo Asn alebo P 3, P 4, PS znamená jedinú aminoundekanovú kyselinu alebo jedinú 8-amínokaprylovú kyselinu a P 6 znamená Bpa, Phe 4 NO 2, (Ser-Tyr) alebo (Ser-Phe).0012 V ešte inom prevedení susedíaca peptidová alebo peptidomimetická sekvencia taktiež opísaná v tomto opise zahŕňa nasledujúcu štruktúru Pl, P 2, P 3, P 4, PS, P 6, P 7, P 8, P 9, P 10,Pll, Pl 2 (SEKV. ID. Č. 23), Pl, P 2, P 3, P 4, PS, P 6, Pl 2, Pll, P 10, P 9, P 8, P 7 (SEKV. ID. Č. 24) P 6, PS, P 4, P 3, P 2, Pl, P 7, P 8, P 9, P 10, Pl 1, Pl 2 (SEKV. ID. Č. 25) P 6, PS, P 4, P 3,P 2, Pl, Pl 2, Pl l, P 10, P 9, P 8, P 7 (SEKV. ID. Č. 26) P 7, P 8, P 9, P 10, Pl l, Pl 2, Pl, P 2, P 3,P 4, PS, P 6 (SEKV. ID. Č. 27) P 7, P 8, P 9, P 10, Pl 1, Pl 2, P 6, PS, P 4, P 3, P 2, Pl (SEKV. ID. Č. 28) Pl 2, Pl 1, P 10, P 9, P 8, P 7, Pl, P 2, P 3, P 4, PS, P 6 (SEKV. ID. Č. 29) Pl 2, Pll, P 10,P 9, P 8, P 7, P 6, PS, P 4, P 3, P 2, Pl (SEKV. ID. Č. 30) Pl 2, Pll, P 6, P 9, P 8, P 7, P 2, Pl

MPK / Značky

MPK: C07K 5/00, A61P 35/00, C07K 14/435, C07K 7/00, A61K 38/17, A61K 38/04

Značky: poškodenie, kyseliny, činidla, peptidomimetiká, ošetrenia, aktivitou, peptidy, zvyšujú, antiproliferačnou, nukleovej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/164-e4545-peptidy-a-peptidomimetika-s-antiproliferacnou-aktivitou-a-alebo-cinidla-alebo-osetrenia-ktore-zvysuju-poskodenie-nukleovej-kyseliny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Peptidy a peptidomimetiká s antiproliferačnou aktivitou a/alebo činidlá alebo ošetrenia, ktoré zvyšujú poškodenie nukleovej kyseliny</a>

Podobne patenty