Inhibítory brutonovej tyrozínkinázy

Číslo patentu: E 18673

Dátum: 28.12.2006

Autori: Honigberg Lee, Mody Tarak, Verner Erik, Pan Zhengying

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vtomto dokumente sa opisujú zlúčeniny, spôsoby výroby týchto zlúčenín, farmaceutické kompozície alieky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú,aspôsoby použitia týchto zlúčenín akompozícií na inhibovanie aktivity0002 Brutonova tyrozínkináza (Btk), člen Tec rodiny nereceptorových tyrozínkináz, je kľúčovým signalizačným enzýmom, ktorý sa exprimuje vo všetkých typoch hematopoetických buniek svýnimkou T Iymfocytov aprirodzených zabíjačských buniek. Btk hrá dôležitú úlohu vB-bunkovej signalizačnej dráhe prepájajúcej stimuláciu bunkového povrchového Bbunkového receptora (BCR) s downstream vnútrobunkovými reakciami.0003 Btk je kľúčovým regulátorom vývoja, aktivácie, signalizácie a prežívania B buniek (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281 Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Okrem toho Btk hrá určitú úlohu v množstve ďalších hematopoetických bunkových signalizačných dráh, napr. pri produkcii TNF-oc vmakrofágoch, ktorá je sprostredkovaná zvončekovitým receptorom (TLR - toll like) acytokínmi, pri IgE receptorovej (FcsRl) signalizácii vmastocytoch, pri inhibícii Fas/APO-1 apoptickej signalizácie v lymfoidných bunkách B línie, a pri kolagénom stimulovanej agregácii krvných doštičiek. Pozri napr. C. A. Jeffries, a kol., (2003), Journal of Biological Chemistry 278226258-26264 N. J. Hon/vood, akol., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197 1603-1611 lwaki a kol. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48)40261-40270 Vassilev a kol. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3)1646-1656, a Quek a kol. (1998), Current Biology 8(20)1137-1140. W 0 2007/136790 sa týka rôznych zlúčenín, ktoré inhibujú intracelulárne kinázy, ako sú lTK aBTK. US 2004/006083 opisuje rôzne0004 Opisujú sa tu inhibítory Brutonovej tyrozínkinázy (Btk). Opísanú sú tu aj ireverzibilné inhibítory Btk. Ďalej sú opísané ireverzibilné inhibítory Btk. ktoré vytvárajú kovalentnú väzbu scysteínovým zvyškom na Btk. Opísané sú aj ireverzibilné inhibítory iných tyrozínkináz, pričom tieto iné tyrozínkinázy sú homologické s Btk vtom, že majú cysteínový zvyšok (vrátane Cys 481 zvyšku),ktorý môže vytvoriť kovalentnú väzbu sireverzibilným inhibítorom (takéto tyrozínkinázy sa tu označujú ako cysteínové homológy Btk tyrozínkinázy). Opísané sú aj spôsoby syntézy takýchto ireverzibilných inhibítorov, spôsoby použitia takýchto ireverzibilných inhibítorov na liečenie ochorení (zahŕñajúce ochorenia, pri ktorých pacient s daným ochorením využíva terapeutický prínos ireverzibilnej inhibície Btk). Opísané sú aj farmaceutické formulácie, ktoré obsahujú ireverzibilný inhibítor Btk.0005 Zlúčeniny tu opísané zahŕňajú také, ktoré majú štruktúru podľa ktoréhokoľvek zo vzorca (A), vzorca (B), vzorca (C) alebo vzorca (D) aich farmaceuticky prijateľné soli, solváty, estery, kyseliny a prekurzory. V určitých prípadoch sú poskytnuté izoméry a chemicky chránené formy zlúčenín majúce štruktúru znázornenú ktorýmkolvek zo vzorca (A), vzorca (B), vzorca (C) alebo0006 Vynález poskytuje ireverzibilný inhibítor Btk na použitie na liečenieproliferatívnej poruchy B buniek, pričom ireverzibilný Btk inhibítor má vzorec D, Lrkde La je CHg, O, NH alebo SAr je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný aleboY je voliteľné substituovaná skupina vybraná z alkylu, heteroalkylu, cykloalkylu,heterocykloalkylu, arylu a heteroaryluR 7 a Ra sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, nesubstituovaný C 1-C 4 aIkyI, substituovaný C 1-C 4 alkyI, nesubstituovaný C 1-C 4 heteroalkyI,substituovaný C 1-C 4 heteroalkyI, nesubstituovaný Cg-Cscykloalkyl, substituovaný Cg-Cacykloalkyl, nesubstituovaný Cg-Csheterocykloalkyl a substituovaný C 2 Cgheterocykloalkyl aleboR 5 je H, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 aIkyI, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 heteroalkyI, C 1-CealkoxyaIkyl, C 1-C 3 alkyIaminoaIkyI,substituovaný alebo nesubstituovaný Cg-Cgcykloalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný C 2 Cgheterocykloalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, C 1 C 4 aIkyI(aryI), C 1-C 4 aIkyl(heteroaryI), C 1-C 4 a|kyI(C 3-CacykIoaIkyl) alebo C 1 C 4 alkyI(Cz-Cgheterocykloalkyl)a jeho farmaceuticky prijateľné solváty alebo farmaceuticky prijateľné soli.0007 V ktoromkoľvek uskutočnení a vo všetkých uskutočneniach sa môžu substituenty vyberať z určitého podsúboru vymenovaných alternatív. V niektorých uskutočneniach napríklad La je CH 2, O alebo NH. Viných uskutočneniach La je O alebo NH. V ešte ďalších uskutočneniach La je O.0008 Vniektorých uskutočneniach je Ar substituovaný alebo nesubstituovaný aryl. Vešte ďalších uskutočneniach je Ar 6-členný aryl. V niektorých ďalších uskutočneniach je Ar fenyl.0009 Vniektorých uskutočneniach je x 2. Vešte ďalších uskutočneniach Z znamená C(O), OC(O), NHC(O), S(O)×, OS(O)× alebo NHS(O)×. Vniektorých ďalších uskutočneniach Z znamená C(O), NHC(O) alebo S(O)2.0010 Opisujú sa tu zlúčeniny, v ktorých R 7 a R 8 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, nesubstituovaný C 1-C 4 aIkyI, substituovaný C 1 C 4 alkyl, nesubstituovaný C 1-C 4 heteroaIkyl a substituovaný C 1-C 4 heteroalkyI alebo R 7 a R 3 spolu tvoria väzbu. Vešte ďalších uskutočneniach R 7 a R 3 znamenajú H alebo R 7 a R 3 spolu tvoria väzbu.0011 Vniektorých uskutočneniach, R 5 znamená H, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 aIkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 heteroaIkyI, C 1-Csalkoxyalkyl, Cq-Cgalkylaminoalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryI, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, C 1 C 4 aIkyI(aryl), C 1-C 4 alkyI(heteroaryI), C 1-C 4 alkyI(C 3-CgcykIoaIkyI) alebo C 1 C 4 aIkyI (Cz-Csheterocykloalkyl). Vniektorých ďalších uskutočneniach Re znamená H, substituovaný alebo nesubstituovaný Cq-C 4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 heteroalkyl, C 1-C 5 aIkoxya|kyl, C 1-CgaIkyI-N(C 1 Cgalkyl) C 1-C 4 aIkyI(aryl), C 1-C 4 aIkyI(heteroaryI), C 1-C 4 alkyl(Cg-Cgcykloalkyl) alebo C 1-C 4 aIkyI(C 2-C 3 heterocykloalkyl). Vešte ďalších uskutočneniach R 6 znamená H, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 alkyl, -CH 2-O-(C 1 Cgalkyl), -CH 2-N(C 1-C 3 alkyI)2, C 1-C 4 alkyI(fenyI) alebo C 1-C 4 alkyl(5- alebo 6 členný heteroaryl). V niektorých uskutočneniach R 5 znamená H, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 aIkyI, -CH 2-O-(C 1-C 3 alkyl), -CHg-(C 1-C 5 alkyIamino),C 1-C 4 aIkyI(fenyI) alebo C 1-C 4 aIkyI(5- alebo 6-členný heteroaryl). Vniektorých uskutočneniach R 6 znamená H, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1 C 4 aIkyl, -CH 2-O-(C 1-C 3 aIkyl), -CH 2-N(C 1-C 3 aIkyI)2, C 1-C 4 alkyI(fenyI) alebo C 1 C 4 alkyI(5- alebo G-členný heteroaryl obsahujúci 1 alebo 2 atómy N) alebo C 1 C 4 aIkyl(5- alebo 6-členný heterocykloalkyl obsahujúci 1 alebo 2 atómy N).0012 V niektorých uskutočneniach je Y volitelne substituovaná skupina vybraná zo skupiny, ktorá obsahuje aIkyI, heteroalkyl, cykloalkyl aheterocykloalkyl. V ďalších uskutočneniach je Y volitelne substituovaná skupina

MPK / Značky

MPK: A61P 35/02, A61K 31/519, A61P 35/00, A61K 31/00, C07D 487/04

Značky: inhibitory, tyrozínkinázy, brutonovej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/161-e18673-inhibitory-brutonovej-tyrozinkinazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory brutonovej tyrozínkinázy</a>

Podobne patenty