Kvapalná formulácia G-CSF

Číslo patentu: E 6255

Dátum: 01.03.2007

Autori: Blaschke Ulrich Kurt, Mack Michael

Je ešte 8 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka kvapalných formulácií G-CSF stálych pri uložení a spôsobu ich. výroby najmä sa- vynález týka kvapalných formulácií, obsahujúcich G-CSF ako účinnú látku, octan ako pufor, polysorbát 20 alebo polysorbát 80 ako povrchovo aktívnu látku (tenzid) a vhodné farmaceutický prijateľné pomocné látky, pričonl formulácie vykazujú hodnotu pH medzi 4,1 a 4,3.0002 G-CSF (granulocyte colony stimulating factor stimulaćný faktor granulocytovej kolónie) je prirodzene sa vyskytujúci rastový faktor, ktorý V širšej súvislosti prináleží do rodiny cytokínov a tu k skupine stimulačných faktorov kolónie. G-CSF hrá zásadnú úlohu pri krvitvorbe a stimuluje proliferáciu a diferenciáciu krvotvorných progenitorových buniek a aktiváciu neutrofilov. Na základe týchto vlastností nachádza G-CSF použitie v mnohých lékárskych oboroch, napr. v rekonštitúcii normálnych populácii krvných buniek po chemoterapii alebo po ožarovaní, alebo k stimulácii imunitnej odpovede proti infekčným patogénom. Tak sa používá G-CSF V klinickej praxi hlavne pri potláčaní rozvoja tumorov a najmä na liečenie neutropenie ako dôsledku chemoterapie a ďalej nachádza použitie tiež pri transplantáciách kostnej drene a pri liečení infekčných chorôb.0003 Rekombinantná výroba G-CSF bola v patentovej literatúre opísaná po prvý krát roku 1987 v WO-A-87/01132. Prvý obchodný prípravok G-CSF na báze rekombinantného G-CSF bol V Nemecku schválený V roku 1991 a vyrába a predává ho firma Amgen pod obchodným názvom Neupogen®.0004 Výrobok Neupogen® (naplnené injekcie) je tvorený podľa zoznamu liečiv ROTE LISTE (červený zoznam) 2005 nasledujúcimi zložkami G-CSF V koncentrácii 600 g/ml alebo 960 g/ml,octan sodný, sorbitol, polysorbát 80 a voda.0005 Podľa súčasného stavu techniky sa farmaceutickými pripravkami G-CSF zaoberajú ďalšie rôzne patentové dokumenty. V EP-A-O 373 679 sú opísané formulácie G-CSF, V ktorých je proteín stabilizovaný prítomnosťou kyseliny, kyslou hodnotou pH a nízkou vodivosťou formulácie.0006 DE~A-37 23 781 sa týka všeobecne použitia G-CSF v kombinácii s farmaceutický prijateľným povrchovo aktívnym činidlom, sacharidom, proteínom alebo farmaceutický prijateľnou makromolekulárnou zlúčeninou.0008 Vo WO-A-94/14466 sú uvedené prípravky s obsahom G-CSF,ktoré obsahujú nižšie množstvo povrchovo aktívnej látky, než je použité množstvo G-CSF, a pufor, 0009 WO-A-93/03744 opisuje formulácie s obsahom G-CSF, ktoré obsahujú konzervačné činidlo V podobe chlórbutanolu,benzylalkoholu alebo benzalkonia.0010 EP-A-O 988 861 uvádza formulácie s obsahom G-CSF, ktoré ako pufor obsahujú HEPES, TES alebo tricín.0011 WO~Al-2005/042024 uvádza farmaceutické prípravky G-CSF s hodnotou pH vyššou než 4,0, ktoré obsahujú kyselinu a ktoré sú bez obsahu povrchovo aktívnych látok.0012 Podstatou predkladaného vynálezu je výroba prípravku GCSG, ktorý je možné v kvapalnej forme dlhší čas skladovať a ktorý sa obíde bez stabilizačných prísad, ako sú HSA,aminokyseliny alebo konzervačné činidlá. Týmto spôsobom by mala byť pripravená kvapalná formulácia G-CSF s dlhou dobou skladovateľnosti, ktorá je pokiaľ možno bez rizika 2 hľadiskaznášanlivosti. 0013 Táto úloha sa podľa vynálezu rieši predmetom nároku 1.Výhodné uskutočnenia sú uvedené v závislých nárokoch.0014 Bolo zistené, že kvapalné kompozicie G-CSF, ktoré obsahujú octan ako pufor a polysorbát 20 a/alebo polysorbát 80 vo forme povrchovo aktívnej látky, a ktoré vykazujú hodnotu pH medzi 4,1 a 4,4, môžu byť aj v prítomnosti HSA, aminokyselín alebo polymérnych stabilizačných činidiel skladované po dlhšíčas, bez toho, že by došlo k signifikantným stratám stability.0015 vynález sa teda týka vodných formulácií G-CSF s dlhou skladovateľnosťou, ktoré obsahujú okrem rekombinantného humánneho G-CSF vo forme účinnej látky octan ako pufor a polysorbát 20 (polyoxyetylénsorbitanmonolaurát, označovaný tiež ako Tween 20) alebo polysorbát 80(polyoxyetylénsorbitanmonooleát, označovaný tiež ako Tween 80) alebo ich zmes ako tenzid a vykazujú hodnotu pH medzi 4,l a 4,3.0016 Podľa jednej výhodnej formy uskutočnenia sa V prípade tenzidu jedná o polysorbát 20.0017 Ďalej bolo zistené, že sú vo formuláciách podľa predkladaného vynálezu vhodné na použitie ako detergenty tiež ďalšie polyoxyetylénsorbitanalkylestery.0018 Tenzid je obsiahnutý obvykle V koncentrácii V rozsahu od 0,0005 (obj.) do 0,05 (obj.), výhodne v rozsahu od 0,001 (obj.) do 0,01 , zvlášť v rozsahu od 0,002 (objJ do 0,008 a optimálne v rozsahu od 0,004 (obj.) do 0,006(obj.), vztiahnuté na celkový objem roztoku. Spravidla obsahujú formulácie podľa vynálezu ako tenzid polysorbát 20 a/alebo 80 v koncentrácii od 0,004 (obj-), 0,005 (objJ alebo 0,006 (obj.).0019 Koncentrácia octanového pufru sa výhodne volí taká, aby sa docielil pri hodnotách pH podľa vynálezu medzi 4,1 a 4,3 účinok stabilizácie pH a dalej dostatočná pufračná kapacita,súčasne však aby bola udržiavaná na pokiaľ možno nízkej hodnote koncentrácie iónov a tým aj vodivosť, aby sa zamedzilo tvorbe agregátov. Obvykle je octan obsiahnutý v koncentráciiv rozsahu od 0,5 do 150 mmol/1, výhodne V rozsahu od 1 do 100 mmol/1, výhodnejšie v rozsahu od 2 do 50 mmol/l a optimálne medzi 5 a 20 mmol/1. Spravidla činí koncentrácia octanu 10 mmol/1.0020 Octanový pufor môže byť použitý vo forme voľnej kyseliny alebo tiež vo forme soli. Ako soli sa použijú najmä fyziologicky znášanlivé soli, napríklad alkalické alebo ammoniové soli, výhodne sodná soľ.0021 Hodnota pH formulácií sa pohybuje V rozsahu medzi 4,1 a 4,3, výhode medzi 4,2 a 4,3, ďalej výhodne medzi 4,25 a 4,3 a zvlášť výhodne V hodnote asi 4,25 alebo asi 4,3.0022 V prípade potreby môže byť hodnota pH kompozície nastavená tiež pomocou ďalších kyselín alebo báz na pH V rozmedzí od 4,1 do 4,3, od 4,2 do 4,3, od 4,25 do 4,3,popripade od asi 4,25 do asi 4,3. Vhodnými kyselinami sú napríklad kyselina chlórovodíková, kyselina fosforečná,kyselina citrónová a fosforečnan draselný alebo stredný fosforečnan draselný. Vhodnými bázami sú napríklad hydroxidy alkalického kovu alebo hydroxidy alkalických zemin, uhličitany alkalických kovov, octany alkalických kovov, citráty alkalických kovov a dialkalické hydrogénfosfáty, napríklad hydroxid sodný, octan sodný, uhličitan sodný, citrát sodný,dinátrium- a dikálium-hydrogénfosfát, ako aj amoniak.0023 Výhodne sa pH nastaví pomocou NaOH. Formulácia podľa Vynálezu obsahuje teda v jednej forme uskutočnenia V dôsledku nastavenia hodnoty pH pomocou NaOH tiež iónmi sodíka.0024 Podľa jednej formy uskutočnenia obsahuje formulácia dalej ako farmaceutický prijateľnú prísadu polyol, najmä cukornatý alkohol, výhodne mannitol alebo sorbitol. Tieto prísady sú vhodné najmä ako izotonizujúce prostriedky,slúžiace k izotonizácii látok podľa Vynálezu s krvou pacienta. 0025 Koncentrácia polyolu činí obvykle až 10,0 objemových percent, vztiahnuté na celkový objem prípravku. Výhodne činí koncentrácia do 8,0 (obj.), zvlášť výhodne do 6,0 (obj.). Optimálne je sorbitol alebo mannitol obsiahnutý V koncentrácii 5,0 (obj.).0026 Koncentrácia G-CSF sa riadi podľa požadovanej koncentrácie účinnej látky V naplnenej injekčnej striekačke, V ktorej je kvapalná formulácia podľa Vynálezu uložená a potom aplikovaná. Obchodný prípravok Neupogen® (ROTE LISTE 2005, č. 51 038) je napríklad dostupný v nasledujúcich koncentráciách 300 g/0,5 ml 480 g/0,5 ml a 300 g/1,0 ml. Pritom zodpovedá 10 g proteínu účinnosti asi 1,0 miliónu Medzinárodných jednotiek (IE). V pripade obchodného produktu Granocyte (ROTE LISTE č. 51 036) je účinnosť rekombinantného G-CSF trocha vyššia, V tomto prípade zodpovedá 10 g proteínu účinnosti 1,28 miliónu Medzinárodných jednotiek.0027 Typické koncentrácie G-CSF sa V rámci predkladaného Vynálezu pohybujú V rozmedzí medzi 0,5 a 2,0 mg/ml a väčšinou výhodne medzi O 6 a 1,5 mg/ml. Koncentrácie 0,6 mg/ml a 0,96predstavujú výhodné formy uskutočnenia. Pritom činí účinnosť použitého G-CSF spravidla asi 1,0 i 0,6 x 108 jednotiek/mg. 0028 V koncentrovanejších východzích roztokoch, často označovaných ako objemový roztok (bulk), môže byť koncentrácia účinnej látky tiež vyššia, napriklad 5 mg/ml a viac.0029 Formulácie podľa vynálezu môžu obsahovať ďalšie obvyklé, najmä farmaceutický znášanlivé stabilizačné činidlá a/alebo pomocné látky a prísady, napríklad ďalšie tenzidy,izotonizujúce činidlá, redukčné činidlá, antioxidanty,komplexotvorné látky, látky sprostredkujúce rozpúšťanie0030 Všebecne je výhodné, keď formulácia neobsahuje žiadne polymérne stabilizačné činidlá. Tak je vhodné vylúčiť polyalkylénglykoly, ako je polyetylénglykol,hydroxyetylškroby, dextrány, cyklodextríny, a ďalej tiež proteiny, ako je HSA a ďalšie plazmové proteiny alebo želatiny.0031 Ako rozpúšťadlo sa pre injekčné účely použije výhodne čistá voda. Ďalej môžu byť použité tiež ďalšie obvyklé rozpúšťadlá, vhodné pre farmaceutické prípravky. Všeobecne je však vhodné nepoužívať rozpúšťadlá, ako je glycerol,polyetylénglykol a propylénglykol.0032 Nevhodný je tiež prídavok pufrovacích látok, ako je vínan, sukcinát, HEPES, TES a tricin.0033 Pokiaľ možno, je vhodné nepoužívať tiež aminokyselinové stabilizátory.0034 Všeobecne je výhodné udržiavať počet rôznych pomocných látok vo formulácii na pokiaľ možno nízkej úrovni. Z toho dôvodu sa pokiaľ možno vylúčia ďalšie cukry, ako je mannitol a sorbitol a tiež v prípade pufrovacích látok je výhodné použitie iba octanu.0035 zložky formulácie sú dostupné V obvyklých zdrojoch,napr. od firmy Sigma alebo od firmy Merck.0036 Rekombinantný G-CSF je možné pripraviť a vyčistiť podľa protokolov známeho stavu techniky.0037 V prípade G-CSF sa jedná 0 biologicky účinný G-SCF,ktorý je schopný stimulovať diferenciáciu a proliferáciu krvotvorných progenitorových buniek a dosiahnuť aktiváciu zrelých buniek krvotvorného systému. Formulácie G-CSF sú teda vhodné na liečenie indikácii, u ktorých je vhodné podávanie GCSF. Je zrejmé, že pojem. biologicky účinný humánny G-CSF zahrnuje tiež mutanty a nwdifikácie G-CSF, ktorých sekvencia aminových kyselín je oproti sekvencii divokého typu zmenená,ktoré však vykazujú podobnú biologickú účinnosť ako divoký typ G-CSF, ako je opísané napr. vo WO Ol/87925 a EP O 456 200. GCSF v zmysle predkladaného vynálezu sú tiež konjugáty G-CSF, v ktorých existuje proteín v konjugovanej forme, napr. s polymérmi ako polyalkylénglykolmi, najmä s polyetylénglykolom ako tak zvaný PEGylovaný G-CSF alebo PEGG-CSF, alebo s hydroxyalkylškroby, najmä s hydroxyetylškroby. G-CSF môže byť glykosylovaný alebo neglykosylovaný. Zatiaľ čo

MPK / Značky

MPK: A61K 38/18, A61K 9/06

Značky: kvapalná, formulácia, g-csf

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/16-e6255-kvapalna-formulacia-g-csf.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kvapalná formulácia G-CSF</a>

Podobne patenty