18-metyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17 karbolaktony, ako aj farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú

Je ešte 8 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka l 8-metyl-l 9-nor-17-pregn-4-én-2 l,l 7-kabolaktónovZ je atóm kyslíka., dva atómy vodíka, skupina NOR alebo NNHSO 2 R, kde R je atóm vodíka alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 4, respektíve 3 až 4, atómamiuhlíka,R 4 je atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina alebo trifluónnetylová skupina, R 6 a/alebo R 7 môže byť v polohe oc alebo 3 a nezávisle od seba je priama alebo rozvetvenáR 5 je atóm vodíka a R 7 je v polohe a alebo B, a je priama alebo rozvetvená alkylová skupina s1 až 4, respektíve 3 až 4, atómami uhlíka, alebo R 6 a R 7 spoločne sú metylénová skupina v polohe oc alebo 3, alebo sú ďalšia väzba.Z znamená najmä atóm kyslíka.V pripade, že Z je skupina NOR alebo NNHSO 2 R, R je najmä atóm vodíka.Pre priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4, respektive 3 až 4, atómami uhlíka prichádza do úvahy metylová skupina, etylová skupina,- n-propylová skupina alebo n-butylováskupina, respektive izopropylová skupina, izobutylová skupina alebo terc-butylová skupina.R 4 je obzvlášť atóm uhlíka.Ako atóm halo génu R 4 prichádza do úvahy atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atómjódu z nich je preferovaný atóm chlóru.V prípade, že R 6 a/alebo R 7 je priama alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 4, respektíve 3 až 4, atómami uhlíka, prichádza do úvahy metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina alebo n-butylová skupina, respektíve izopropylová skupina, izobutylová skupinaR 5 a R 7 sú obzvlášť atóm vodika a metylová skupina alebo spoločne sú metylénová skupinaĎalej uvedené zlúčeniny sú podľa vynálezu obzvlášť preferovanéDrospirenón (6 B,7 B-15 | 3,l 6 B-dimetylén-3-oxo-l 7-pregn-4-én-21,17 lš-karbolaktón) je nový gestagén, ktorý je obsiahnutý napríklad V orálnom antikoncepčnom prostriedku YASMIN® a v prípravku ANGELIQ® proti postmenopauzálnym ťažkostiam (oba od firmy SCHERING, AG) (DE 3022337). Pre svoju pomerne malú afinitu ku gestagénovému receptoru a pomernevysokú dávku potrebnú na zabránenie ovulácie je drospirenón obsiahnutý V YASMINe® v relatívne veľkej dennej dávke 3 mg. Drospirenón sa vyznačuje tým, že popri gestagénnom účinku má ešte aldosterónantagonistický (antimíneralokortikoidný) aj antiandrogénny účinok. Vďaka obom týmto vlastnostiam je drospírenón svojim farmakologickým profilom veľmi podobný prírodzenému gestagénu progesterónu, ktorý však na rozdiel od drospirenónu nie jeperorálne dostatočne biologicky dostupný.Úlohou predkladanćho vynálezu je teda poskytnúť zlúčeniny, ktoré majú silnejšiu väzbu ku gestagénovému receptoru ako má drospirenón, a ktoré by tak mali mať vyššiu gestagénnu potenciu než drospirenón. To by sa nakoniec malo premietnut do nižších denných dávok amalo by viesť k nižšej spotrebe aktívnej zlúčeniny.Táto úloha je vyriešená poskytnutím tu opísaných 1 S-metyl-l 9-nor-17-pregn-4-én-21,17-karbolaktónov všeobecného vzorca I. Na zlúčeniny všeobecného vzorca I (a obzvlášť zlúčeninu 3 b pozri príklady uskutočnenia) sa môže nazerať ako na štruktúme izoméry drospirenónu. V teste väzby na gestagénový receptor, pričom sa použije cytozol zhomogenátu maternice králika a 3 H-progesterón ako referenčná látka, sa tieto nové zlúčeniny vyznačujú vyššou añnitou voči gestagćnovému receptoru než drospirenón a porovnateľnouafinitou voči mineralokortikoidnému receptoru ako má homogenát z obličiek potkana.Väzba ku gestagěnovému receptoru je pritom prekvapivo až päťkrát silnejšia než v prípadeZlúčeniny podľa vynálezu sa prekvapivo vyznačujú silnou gestagénnou účinnosťou a posubkutánnej aplikácii sú silne účinne v teste zachovania gravidíty na potkanoch. Uskutočnenia testu zachovania gravidíty na potkanochU gravidných samíc potkanov odstránenie žltého telieska alebo kastrácia vyvoláva potrat. Exogénnym prísunom progestínov (gestagénov) v kombinácii s vhodnou dávkou estrogénu sa darí graviditu zachovať. Test zachovania gravidíty na ovarektomizovaných samiciachpotkanov slúži na určenie perifémej gestagénnej aktivity skúmanej zlúčeniny.Potkany sa vpriebehu proestra nechajú cez noc párit. Nasledujúci deň ráno sa spárenie kontroluje posúdením vaginálneho výteru. Prítomnosť spermií sa pritom vyhodnotí ako 1. deň počínajúcej gravidíty. 8. deň gravidíty sa zvieratá v éterovej narkóze podrobia ovariektómii. Ošetrenie testovanou zlúčeninou a exogénnym estrogénom (estrón, 5 g/kg/deň) sa od 8. dňa do 15. dňa alebo do 21. dňa gravidíty uskutoční subkutárme jedenkrát denne. Prvé podanie sav 8. deň uskutoční 2 hodiny pred kastráciou. Intaktným kontrolným zvieratám sa aplikuje výhradne vehíkulum.Na konci pokusu (15. deň alebo 21. deň) sa zvieratá usmrtia v atmosfére CO a spočítajú sa živé plody (plody s bijúcim srdcom) a miesta implantácie (skoré resorpcie a mŕtve plody,vrátane autolýzy a atrofovaných placent) v oboch rohoch maternice. Navyše sa 22. deň u plodov zisťuje, či nie sú malfonnované. U materníc bez plodov alebo miest implantácie sa zistí počet miest nidácie vyfarbením 10 Vo-ným roztokom sulñdu amónneho. Miera zachovania gravidíty sa vypočíta ako podiel počtu živých plodov a celkového počtu miest nidácie (tak resorbovaných a mŕtvych plodov, ako aj miest nidácie). Pre testovanú zlúčeninu 18-metyl-6 ot,7 oL-l 5 B,16 B-dimetylén-3-oxo-l 9-nor-17-pregn-4-én-21,17-karbolaktón(zlúčenina 3 a, pozri príklady uskutočnenia) sa pritom ako gravíditu udržiavajúca dávka(ED 5 o) stanovila dávka 120 g/kg/deň. Pre drospirenón táto hodnota predstavuje 3,5 mg/kg/deň.Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa vyznačujú veľmi silnou gestagénnou účin nosťou pri súčasnej slabej väzbe na androgénny receptor (disociácia).

MPK / Značky

MPK: C07J 53/00, A61P 5/00, A61K 31/58

Značky: obsahujú, 18-metyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17, farmaceutické, karbolaktony, přípravky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/16-e6172-18-metyl-19-nor-17-pregn-4-en-2117-karbolaktony-ako-aj-farmaceuticke-pripravky-ktore-ich-obsahuju.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">18-metyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17 karbolaktony, ako aj farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú</a>

Podobne patenty