Spôsob prípravy kalkobutrolu

Číslo patentu: E 16213

Dátum: 02.11.2010

Autori: Trentmann Wilhelm, Platzek Johannes

Je ešte 8 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy vápenatého komplexu kyseliny 10-(2,3 dihydroxy-1-(hydroxymetyl)propyl)- 1 ,4,7,10-tetraazacyklodekán-1 ,4,7-trioctovej, známej tiež ako kalkobutrol.Kalkobutrol je prísada v galenických formuláciách gadobutrolu a rieši problém ako zabrániť uvoľňovaniu voľného gadolínia vo formuláciách (roztokoch). Gadobutrol je kontrastné činidlo pre magnetickú rezonančnú tomograñu, ktoré obsahuje gadolínium, a jeho užívanie bolo V Nemecku povolene od r. 2000 pod menom Gadovist®, a to na indikáciu zvýšenia kontrastu pri kraniálnej a spinálnej magnetickej rezonančnej tomograñí (MRT) (EP O 448 181 B 1, EP 0 643 705 B 1, EP 0 986 548 B 1, EP 0 S 96 586 B 1 a CA patent 1341176). Gadobutrol je neiónový komplex, obsahujúci gado 1 ínium(IIl) a makrocyklický ligand,kyselinu 10-(2,3-dihydroxy-1-(hydroxymetyl)propyl)-1,4,7,10-tetraazacyklodekán-1 ,4,7-trioctovú (butrol). Gadovist sa predáva ako l-molámy vodný roztok a formulácia obsahuje nasledujúce zložky gadobutrol, sodnú soľ kalkobutrolu, trometamol, kyselinu chlorovo díkovú a vodu pre injekcie.Zistilo sa, že pre väčšinu kontrastných činidiel obsahujúcich gadolínium je výhodné, keď sa vo formulácii použije prebytok komplexotvorného ligandu vo forme vápenatého komplexu(EP 0 270 483 B 2). Úlohou vápenatého komplexu je zabrániť uvoľňovaniu voľného gadolíniavo formulácii (napríklad pri niekoľkoročnom skladovaní, rekomplexáciou s cudzími iónmi zo skla).Syntéza vápenatého komplexu (kalkobutrolu) je podrobne opísaná v publikácii Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093. Postup, ktorý je tam opísaný, však neposkytuje kalkobutrol v čistote,ktorá je úradmí požadovaná. Presná reprodukcia postupu podľa schémy 3 (strany 6088-6089) poskytuje materiál s čistotou iba približne 94, stanovené HPLC (stacionáma fáza Hypersil fenyl (5 m) od fy SHANDON mobilná fáza acetonitril/borátový pufor (pH 8) v objemovom pomere 20/ 100 detekcia UV detektor (200 nm) objem nástreku 10 l). Ligand, ktorý je k dispozícii zo syntézy gadobutrolu (butrol) nemá dostatočne vysokú čistotu, aká jevyžadovaná na priame prevedenie na vápenatý komplex. Ďalšie čistenie ligandu je obtiažne,pretože ligand má zwitteriónový charakter. Na rozdiel od ligandov BOPTA, DTPA a DOTA,ktoré kryštalizujú pri pH 1,7-1,8 (podľa spisu US 5,595,714), nie je možné butrol kryštalizovať pri žiadnej hodnote pH (pozri porovnávací príklad ďalej) a nie je ho teda možné čistiť kryštalizáciou. Bez toho, aby sme zabiehalí do špeciálnych teoretických úvah, tento rozdiel v kryštalizačnej schopnosti je pripisovaný dihydroxy-hydroxymetylpropylovému bočnému reťazcu v butrole, ktorý nie je prítomný V žiadnom z ligandov BOPTA, DTPA alebo DOTA. Je možné, že neschopnosť kryštalizovať je spôsobená rozdielom v polarite alebo v schopnosti tvoriť vodíkove mostíky. Napokon ďalšou možnou príčinou by mohol byť takzvaný glycerolový efekt dihydroxy-hydroxymetylpropylového bočného reťazca, to znamená, schopnosť glycerolu brániť kryštalizácii vody pri O °C tým, že prerušuje vodíkoveZatiaľ čo neutrálny gadolíniový komplex (gadobutrol) je možné čistiť na iónovýmennej kolóne (ako je Amberlit IRC 50, Amberlit FPC 3500 alebo Amberlit IRA 67) a následne ho získať vo veľmi vysokej čistote ( 99,7) s použitím veľmi účinnej kryštalizácie (napríklad z etanolu, výhodne s obsahom menej ako 200 ppm vody), nie je toto možné pri kalkobutrole,pretože má naviac jednu kyslú funkčnú skupinu. Čistenie vápenatého komplexu bolo neúspešne, pretože dokonca aj pri čistení preparatívnou HPLC bol hlavný pík sprevádzaný pfkom nečistoty tak tesne, že sa nepodarilo túto nečistotu oddeliť. Bolo urobených niekoľko rôznych pokusov oddeliť kalkobutrol HPLC (rôzne mobilné fázy, gradienty atď), avšakTermodynamická stabilitná konštanta kalkobutrolu a disociačná konštanta kyseliny boli stanovené pH-potenciometrickými titráciami ligandu (butrol) v prítomnosti iónov Ca (pri25 °C, v 0,1 N KC 1) pri rôznych pomeroch Gaz ligand. Získali sa nasledujúce výsledkyNa základe týchto zmeraných hodnôt je možne vypočítať rozdelenie vápnika medzi voľné vápenaté ióny, neutrálny komplex (kalkobutrol, ligand má dva záporné náboje) a aniónovýkomplex (ligand má tri záporné náboje) pri rôznych hodnotách pH. Výsledok je uvedený naobrázku l. Je zrejmé, že neutrálny komplex pri akejkoľvek hodnote pH netvorí viac ako 20 látok (species) obsahujúcich Vápnik. V dôsledku tejto rovnováhy medzi látkami, obsahujúcimi Vápnik, budú viesť preparatívne metódy vo vodnom roztoku k tvorbe určitého množstvaHoci je aniónový komplex dominantnou látkou pri vyšších hodnotách pH, nie je to pre puriñkačne účely príliš použiteľné. Soli s týmto komplexom (napríklad sodná soľ) nie sú Vhodné na manipuláciu. Sodná soľ komplexu je veľmi hygroskopický sklovítý materiál,s ktorým nie je možné manipulovať V akomkoľvek použiteľnej mierke. Pri príprave roztokuGadovistu sa preto sodná soľ pripravuje in sítu pridaním hydroxidu sodného ku kalkobutrolu.Veľký rozdiel v stabilite medzi gadobutrolom a kalkobutrolom je dôvodom, prečo práve kalkobutrol je použiteľný Vo formulácii Gadovistu V prvom rade, to znamená, veľký rozdiel V stabilite gadolíniového komplexu a Vápenatého komplexu znamená, že vápenatý komplexbude odoberať akékoľvek Voľné ióny gadolínía tým, že bude tvoriť komplex gadolínía.Účelom predloženého vynálezu je získať veľmi čistý kalkobutrol V čo najvyššom možnomStručný opis obrázku Obrázok l znázorňuje distribúciu specií obsahujúcich Vápnik ako funkciu pH prePrekvapujúco sa zistilo, že kalkobutrol je možné efektívne pripraviť z veľmi čistého gadobutrolu ako východiskovej látky. Gadolínium sa odstráni z komplexu gadobutrolu dekomplexáciou, čím sa získa vysoko čistý ligand, ktorý je následne komplexovaný s iónmiDekomplexácia komplexov gadolínía pôsobením kyseliny šťaveľovej s pridaním anorganickej kyseliny (Výhodne kyseliny chlorovodíkovej) je opísaná v literatúre pre ligandy odlišné od butrolu. V spise US 5,595,714 je opísané, ako je možné získat späť gadolínium aj Voľnýligand dekomplexáciou pôsobením kyseliny šťaveľovej/kyseliny chlorovodikovej z kontrast ného činidla, obsahujúceho gadolínium. Použitie tohto postupu na prípravu vápenatých solí vPredložený vynález sa týka spôsobu prípravy vápenatého komplexu kyseliny l 0-(2,3-dihydroxy- l -(hydroxymetyl)propyl)- 1 ,4,7, l 0-tetraazacyklodekán-1 ,4,7-trioctovej (kalkobutrolu), v ktoroma) gadolíniový komplex kyseliny l 0-(2,3-dihydroxy-1-(hydroxymetyl)propyl)-1,4,7,10-tetraazacyklodekán-l,4,7-trioctovej (gadobutrol) sa dekomplexuje dekomplexačným činidlom, b) vyzrážaná gadolíniová soľ sa odstráni, c) voľný ligand v roztoku, ktorý vznikol V kroku b), sa naviaže na kyslú iónomeničovú žívicu,d) uvedená živica sa premyje vodným alkalickým roztokom, e) na eluát sa pôsobí kyslou iónomeničovou živicou, af) ligand sa komplexuje s iónmi Caz a kryštalizuje sa.Výraz dekomplexačné činidlo, ako je použitý v súvislosti s predloženým vynálezom,znamená činidlo, schopné tvoriť soli gadolínia, ktoré sú iba nepatme rozpustné vo vode. Príklady takých dekomplexačných činidiel sú zdroje oxalátových iónov, ako je kyselina šťaveľová, a zdroje fosfátových iónov, ako je kyselina fosforečná, ktoré tvoria nerozpustné soli, oxalát gadolínia, respektíve fosfát gadolínia. Výhodnými dekomplexačnými činidlami súkyselina šťaveľová a kyselina fosforečná, najviac výhodnou je kyselina šťaveľová.Dekomplexácia prebieha obzvlášť dobre vo vode pri teplotách od 75 do 100 °C, ako sú teploty od 80 do 95 °C, napríklad od 87,5 do 92,5 °C, výhodne pri 90 °C, Po uvoľnení ligandu (butrolu) nasleduje pôsobenie kyslou iónomeničovou živicou, zvlášť pri hodnote pH 3,65 až 3,80, výhodne pri približne 3,72. Príklady vhodných iónovýmenných živíc sú Amberlit 252 C alebo Amberlit IR 120.Výhodnými vodnými alkalickými činidlami pre eluent sú zásady, ktoré je možné odstrániť z vodného roztoku destiláciou. Výhodou takých činidiel je, že z eluátu, obsahujúceho ligand, sa dajú odstrániť odparením vody. Takými vodnými alkalickými činidlami môžu byt amoniak alebo prchavé amíny. V kontexte predloženého vynálezu výraz prchavé amíny znamenáakýkoľvek primámy, sekundámy alebo terciárny alifatický amín, v ktorom sú k centrálnemu

MPK / Značky

MPK: A61K 49/10, C07D 257/02

Značky: spôsob, kalkobutrolu, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/16-e16213-sposob-pripravy-kalkobutrolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy kalkobutrolu</a>

Podobne patenty