Spôsob výroby kryštálov

Číslo patentu: E 14862

Dátum: 17.06.2008

Autori: Ruecroft Graham, Parikh Dipesh, Robinson James

Je ešte 8 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Spôsob výroby kryštálov Popis0001 Tento vynález sa týka procesu prípravy malých kryštálov za prítomnosti ultrazvukových vĺn, pri šírení ktorých sú použité najmenej dve rôzne kvapaliny.0002 Regulácia veľkosti kryštálu a častíc zrazeniny je za určitých okolnosti veľmi dôležitá,najmä vo farrnaceutickom a agrochemickom priemysle, kde konečný produkt hlavnej aktívnej zložky, ktorá je predmetom záujmu, má formu jemného prášku. Spôsob, akým sa hlavná aktívna zložka správa v biologickom systéme, závisí od mnohých faktorov, medzi inými od veľkosti častice a tvaru kryštálu. Malé častice je možné vyrobiť takými spôsobmi ako mletíe, ale takéto spôsoby môžu mať škodlivý účinok na vlastnosti látky a tiež môžu vytvárať významnú frakciu častíc, ktoré nie sú vhodné pre požadovaný účel napríklad,môžu mať nevhodný tvar. Takéto častice môžu podliehať morfologickým zmenám vedúcim k nežiaducim polymorfologickým transformáciám povrchu, ktoré zasa môžu spôsobiť vznik formácií s amorfnou štruktúrou. Tieto častice môžu mať veľký náboj, čo môže prispievať kzničujúcim hodnotám prietoku. Aj častice určené na použitie vaerosóloch môžu byť ohrozené, pokiaľ by získali veľký náboj. Žiaduca by bola kryštalizácia kryštálov v požadovanom intervale veľkostí priamo z roztoku.0003 Veľa rokov sa vedelo, že kryštalizácia sa dosiahne zmiešaním rozpúšťadla obsahujúceho hlavnú aktívnu zložku s anti-rozpúšťadlom tak, že po zmiešaní sa roztok stane presýteným a nastane kryštalizácia. Miešanie môže prebiehať za prítomnosti ultrazvukových vĺn alebo iným spôsobom, pri ktorom sa ultrazvuková vlny nevyužívajú, napr. miešaním vo víre tekutiny. Pojem anti-rozpúšťadlo znamená tekutinu, ktorá podporuje V rozpúšťadle zrážanie hlavnej aktívnej zložky, ktorá je predmetom záujmu (alebo jej prekurzora). Antirozpúšťadlo môže obsahovať studený plyn alebo tekutinu, ktorá podporuje zrážanie pomocou chemickej reakcie alebo ktorá znižuje rozpustnosť hlavnej aktívnej zložky, ktorá je predmetom záujmu môže to byť tá istá kvapalina ako rozpúšťadlo, ale s inou teplotou, alebo to môže byť iná kvapalina ako rozpúšťadlo.0004 EP 1144065 popisuje systém, vktorom miešanie anti-rozpúšťadla srozpúšťadlom obsahujúcim hlavnú aktívnu zložku, ktorá má kryštalizovať, prebieha pomocou pomeru prietoku anti-rozpúšťadla a rozpúšťadla až do 101 za prítomnosti ultrazvukových vĺn V kontinuálnej prietokovej komore. Popisuje, že teplé rozpúšťadlo sa zmieša so studeným zmiešateľným anti-rozpúšťadlom, hoci skutočná teplota studeného anti-rozpúšťadla nie je uvedená.0005 EP 1469938 popisuje systém, vktorom prietok pri zmiešavaní anti-rozpúšťadla s rozpúšťadlom obsahujúcim hlavnú aktívnu zložku, ktorá má kryštalizovať, je väčší ako prietok rozpúšťadla, s pomerom prietokov do 10 l, obvykle od 21 do 5 l. Miešanie prebieha V prítomnosti ultrazvukových vĺn.0006 Dokument EP 1688169 Al uvádza metódu výroby jemných organických časti, priktorej sa organická zlúčenina rozpustená v organickom rozpúšťadle dostane do kontaktu s anti-rozpúšťadlom za prítomnosti ultrazvukových vĺn a anti-rozpúšťadlo je po separovaní tuhých častíc recyklované.0007 Predchádzajúce odborné postupy umožňujú produkciu kryštálov pomocou pomeru prietokov anti-rozpúšťadla a rozpúšťadla, ktoré sú obvykle menšie ako 20 1 (t.j. k pomeru prietokov 10 l až tak malému ako je 11).0008 Spôsob podľa tohto vynálezu je uvedený v nároku l.0009 Prúd ne-rozpúšťadla má byť recyklovaný napríklad v kontinuálne tečúcom recirkulačnom prúde, teda v druhom tečúcom prúde. Pomer prietokov tohto druhého tečúceho prúdu (t.j. prúdu, ktorý je ne-rozpúšťadlom alebo ktorý obsahuje ne-rozpúšťadlo) a prvého tečúceho prúdu (t.j. prúdu, ktorý je rozpúšťadlom alebo rozpúšťadlo obsahuje) môže byť akýkoľvek avšak najmenej 201 podľa toho, akú majú štruktúru a konečný účel kryštály získavané spôsobom podľa vynálezu. Pomer prietokov používaný v spôsobe podľa vynálezu môže byť zvolený so zreteľom na látku, ktorá je predmetom záujmu, požadovanú veľkosť kryštálov potrebných pre daný účel a spôsob, akým majú byť kryštály podávané subjektu,napriklad cicavcovi (napr. človeku koňovi hovädziemu dobytku svini alebo ovcí), vo forme vhodného lieku, alebo rastline vo forme vhodnej agrochemikálie, napríklad pesticídu,herbicídu, fungicídu, baktericidu alebo virucídu. Pomery prietokov vhodné na použitie vo vynájdenom procese môžu byť ľubovoľné pomery prietokov druhého tečúceho prúdu a prvého tečúceho prúdu až do 10001, napríklad 9001, 80021, 70021, 60021, 50021, 40021,3001, 20021, 1001, 501, 401, 301 alebo 201 alebo 11 alebo ľubovoľný pomer prietokov medzi uvedenými hodnotami, napríklad 38021, 33021, 3331, 16521, 801, 601, 401, 301,201 a pod. Preferované pomery prietokov sú od najmenej 201 do 10001 od najmenej 201 do 800 l od najmenej 201 do 600 1. Pomer prietokov sa bude riadiť veľkosťou kryštálov požadovaných na daný konečný účel aich navrhovaným nosičom, ktorý sa má použiť v organizme subjektu.0010 Emulzie adisperzie a ich vznik sú v odbore dobre známe. Emulzie sú z definície kvapôčky stabilizované v súvislej fáze, napríklad pomocou detergentov známych v odbore. Disperzie je možne považovať za kvapôčky dispergované v súvislej fáze, vktorej nie sú stabilizované, teda vktorej nezostávajú ako kvapôčky, ale po krátkom čase koagulujú tvoriac dvojfázovú sústavu s touto súvislou fázou. Na stabilizáciu disperzií je v odbore známa možnost pridávať do nich detergenty alebo iné stabilizačné činidlá umožňujúce tvorbu stabilizovaných kvapôčok a tým aj stabilnej emulzie.0011 Kvapôčky môžu byť organickou alebo anorganickou kvapalinou a súvislá fáza môže alebo nemusí byť na báze vody, podľa konečného účelu a určenia. Emulzie, ktoré sú predmetom tohto vynálezu obvykle obsahujú kvapôčky organickej kvapaliny obsahujúcej rozpustenú látku (teda skladajúcu sa aspoň z jednej hlavnej aktívnej zložky) súvislou fázou je vodná fáza, pričom obe spolu tvoria vodnú disperziu alebo emulziu.0012 Táto emulzia obsahuje detergenty alebo dispergátory známe v odbore, ktoré sa zúčastňujú na tvorbe astabilizácii emulzie. Takéto detergenty adispergátory sa vyberú podľa charakteru emulzíe, amôžu byť nepolárne, aniónová a/alebo katiónové - podľaštruktúry. Aditíva budú obvykle zastúpené od 0,01 do 30 hmot. , podľa možnosti od 0,1 do 20 hmot. .0013 Priemer kvapôčok sa obvykle pohybuje približne od 0,05 do 80 m. Kvapôčky o priemere od 0,3 do 80 m sú známe ako makrokvapôčky a ich emulzie ako makroemulzie. Kvapôčky o priemere od 0,05 do 0,3 m sú známe ako mikrokvapôčky a ich emulzie ako mikroemulzie. Pre účely tohto vynálezu pojmy kvapôčky a emulzie použité vtomto dokumente budú zahŕňať tak makro- ako aj mikrokvapôčky amakro- aj mikroemulzie.0014 Fáza kvapôčky tvorená organickou kvapalinou bude vo vode nerozpustná. V niektorých situáciách sa bude fáza organickej kvapaliny rozpúšťať, obvykle v množstve nepresahujúcom viac než 10 hmot. pri teplote, pri ktorej nastáva kryštalizácia.0015 Emulzia môže ďalej obsahovať pufer, napríklad octan sodný akyselinu octovú na udržanie pH emulzie na požadovanej hodnote, nemrznúce prísady ačinidlá upravujúce rozpustnosť známe v odvetví a tiež môže obsahovať látku zvyšujúcu rozpustnosť hlavnej aktívnej zložky alebo zložiek, ako napriklad acetón alebo dichlórmetán alebo zmes cetylalkoholu a dichlórmetánu, ktoré je možné po kiyštalízácii ľahko separovať a recyklovať.0016 Tvorba pôvodnej emulzie môže prebiehať v nádobe, kde prebieha kryštalízácia alebo v samostatnej nádobe, ktorá je podľa možnosti vybavená prostriedkami pre veľký prietok nerozpúšťadla, alebo môže byť vybavená vysokošmykovým míešacím zariadením a/alebo vykurovacími prvkami tak, aby sa mohla produkovať optimálna emulzia. Aby sa zabezpečilo, že roztok (a tým aj emulgované kvapôčky) bude presýtený, roztok sa pred vytvorením emulzie pripraví v nasýtenom stave bud(i) pri teplote, ktorá je vyššia alebo nižšia ako teplota ne-rozpúšťadla (napríklad o l - 20 °C vyššia, alebo nižšia, ak rozpustnosť s teplotou klesá, napríklad o l - 20 °C nižšia),čim sa dosiahne presýtenosť pri kontakte s ne-rozpúšťadlom chladiča alebo ohrievača alebo(ii) pri vyššej teplote do ne-rozpúšťadla, v ktorom je rozpúšťadlo prchavé pri teplote nerozpúšťadla, čo spôsobí odparovanie z emulgovanej kvapôčky a teda jej presýtenie alebo(iíi) pri teplote vyššej alebo podobnej ako má ne-rozpúšťadlo, keď počiatočný roztok tiež obsahuje zmiešateľné pomocné rozpúšťadlo pri teplote nad bodom tavenia rozpustenej látky, čím sa vytvoria kvapôčky emulgovanej taveniny, ked zmiešateľné pomocné rozpúšťadlo disperguje do ne-rozpúšťadla.0017 Každopádne, keďže nastáva presýtenie, ultrazvuk napomáha tvorbe kryštalizačných zárodkov, ktorá vedie k vzniku kryštálov.0018 Izolácia kryštálov z emulzie je možná akýmikoľvek tradičnými metódami, napríklad ñltráciou, odstreďovaním, sušením rozprašovaním, vyparovaním superkritického oxidu uhličitého alebo odparovaním. Obvykle sa kryštály izolujú odparovacími postupmi.0019 Zmenou pomeru prietokov ne-rozpúšťadla a rozpúšťadla vo vynájdenom spôsobevynálezcovia umožnili tvorbu kryštálov hlavných aktívnych zložiek, ktoré boli predmetom záujmu, ktoré mali požadovanú veľkosť približne až do 10 m. Stredný priemer častíc, ktorý je možné dosiahnuť pomocou spôsobu podľa vynálezu, je v intervale od 100 nm do 10 m,často približne od 100 nm do 5 m a najčastejšie od 100 nm približne do 2 m, napríklad 100 nm, 700 nm alebo l m.0020 Rozpustená látka je hlavná aktívna zložka alebo jej požadovaný prekurzor, napríklad pre liek alebo agrochemikáliu, ktoré sú predmetom záujmu táto látka je schopná vytvárať kryštály v rámci spôsobu podľa vynálezu. V prvom tečúcom prúde môže byť viac než jedna rozpustená látka, napríklad zmes dvoch alebo viacerých rozpustených hlavných aktívnych zložiek, ktoré sú predmetom záujmu - napríklad dvoch alebo viacerých agrochemikálií,podľa navrhovaného koncového použitia uvedených rozpustených látok. Medzi vhodné rozpustené látky schopné kryštalizovať vtechnologických podmienkach podľa vynálezu patria hlavné aktívne zložky liekov, ktoré môžu dosiahnuť kryštalickú formu spôsobom podľa vynálezu, ako napríklad kortikosteroidy, b 2-agonisti, anticholinergiká, antagonisti leukotriénu, vdychovateľné proteíny alebo peptídy, mometazónfuroát beklometazóndipropionát budezoníd flutikazón dexametazón flunizolid triamcinolón salbutamol albuterol terbutalín salmeterol bitolterol ipratropiumbromid oxytropiumbromid chromoglykan sodný nedocromilsodium zañrlukast pranlukast formoterol efonnoterol bambuterol fenoterol clenbuterol prokaterol broxaterol (22 R)6 a,9 a-ditluoro-1 lb,2 l -dihydroxy-1 6 a,17 a-propylmetyléndioxy-4-pregnén-B ,20-dión TA 2005 tipredan inzulín interferóny kalcitoníny hormóny prištítneho telieska a stimulačný faktor granulocytových kolónií.0021 Ďalšie častice, ktoré je možné vyrobiť spôsobom podľa tohto vynálezu, zahŕňajú všetky lieky alebo hlavné aktívne zložky užitočne podávané inhaláciou, napríklad analgetiká,napr. kodeín, dihydromorfín, ergotamín, fentanyl alebo morñn angínové prípravky, napr. diltiazem antialergiká, napr. chromoglykan, ketotifén alebo nedocromil antiinfektíva, napr. cefalosporíny, penicilíny, streptomycín, sulfónamidy, tetracyklíny alebo pentamidín antihistaminiká, napr. metapyrilén protizápalové látky, napr. beklometazón, ŕlunizolid,budezonid, tipredan, triamcinolónacetonid alebo flutikazónové antitusiká, napr. noskapín bronchodilatansy, napr. efedrín, adrenalín, fenoterol, formoterol, izoprenalín,metaproterenol, fenylefrín, fenylpropanolamín, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol,salmeterol, terbutalín izoetarín, tulobuterol, orciprenalin alebo (-)-4-amino-3,5-dichlóra 6-2-(2 yridinyl)etoxyhexylaminometylbenzénemetanol diuretiká, napr. amilorid anticholinergiká, napr. ipratropium, atropín alebo oxytropium hormóny, napr. kortizón,hydrokortizón alebo prednizolón xantíny, napr. 25 aminofylín, cholínteofylinát,lyzínteofylinát alebo teofylín a terapeutické proteíny a peptídy, napr. inzulín alebo glukagón. Odborník ocení, že tam, kde je to vhodné, je možné lieky obsahujúce hlavné aktívne zložky alebo liečivé látky použiť vo forme solí (napr. ako alkalické alebo amónne soli alebo ako kyslé soli) alebo esterov (napr. estery nižších alkánov) alebo solváty (napr. hydráty), aby sa optímalizovala ich aktivita a/alebo stabilita.0022 Medzi mimoriadne vhodne lieky na prípravu pomocou častíc získaných spôsobom podľa vynálezu patria antialergiká, bronchodilatansy a protizápalové steroidy používané pri liečbe respiračných porúch, ako napriklad pri inhalačnej terapii astmy, napr. chromoglykan(napr. ako sodná soľ), salbutamol (napr. ako voľná zásada alebo ako síranová soľ), 4

MPK / Značky

MPK: B01J 2/18, B01J 2/02, A61K 9/16, B01D 9/00

Značky: kryštálov, spôsob, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/16-e14862-sposob-vyroby-krystalov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby kryštálov</a>

Podobne patenty