Kombinácia brimonidínu a timololu na lokálne očné použitie

Číslo patentu: E 13614

Dátum: 09.04.2003

Autori: Batoosingh Amy, Chang Chin-ming, Pratt Cynthia, Beck Gary

Je ešte 8 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

KOMBINÄCIA BRIMONIDÍNU A TIMOLOLU NA LOKÁLNE OČNÉ POUŽITIETento vynález sa týka očnej farmaceutickej kompozície určenej na použitie pri metóde liečenia zeleného zákalu alebo očnej hypertenzie, pričom táto kompozícia zahŕňa účinné množstvo brimonidin tartrátu a účinné množstvo timolol maleátu vo farmaceuticky prijateľnom nosiči. Takéto kombinácie prípravkov alebo receptúr sú k dispozícii pre samostatné použitie vočnom lekárstve a kombinovali sa pre sériové použitie počas liečby zeleného zákalu. Avšak v spoločenstve očného lekárstva existujú obavy a výhrady ohľadom súhlasu pacienta, keď pacient je povinný užívať rozdielne lieky na liečbu jedinej choroby alebo stavu, ako je napríklad zelený zákal. Existuje navyše dlho pocit potreby účinnej a bezpečnej očnej lokálnej farmaceutickej zlúčeniny,vrátane brimonidin tartrátu a timololu maleátu, ktorá by mala zvýšenú stabilitu avyžadovala by nižšiu účinnú koncentráciu konzervačnej prísady v porovnani s jednotlivými činidlami používanými samostatne. V neposlednom rade je potrebné zvýšiť účinnosť mnohých očných činidiel, bez zvýšenia systémovej koncentrácie týchto lokálnych činidiel, pretože je známe, že mnohé z týchto lokálne podávaných očných činidiel vyvolávajú systémové nežiaduce účinky, napríklad ospalosť, vplyvy na srdce,atď. Nečakane sa zistilo, že brimonidin tartrát v kombinácii s timolol maleátom tietoBrimonidín tartrát sa uvádza v U.S. patente 3,890,319. Použitie brimonidin tartrátu pre poskytovanie neuroprotekcie pre oko sa uvádza v U.S. patentoch 5,856,329 6,194,415 a 6,248,741.Brimonidín tartrát je alfa adrenergný agonista reprezentovaný nasledujúcim vzorcomChemický názov pre brimonidín tartrát je 5-bróm-6-(2-imidazolidinylidén amino)chinoxalínkarboxylový L-tartrát.Timolol maleátje beta adrenergné činidlo reprezentované nasledujúcim vzorcomBrimonidin tartrát je k dispozícii od spoločnosti Allergan, Inc., Irvine, Kalifornia ako očný farmaceutický výrobok s názvom Alphagan®. TimoIoI maleát je k dispozícii z rôznych zdrojov, vrátane Merck Co., Rahway, NewKompozície podľa tohto vynálezu sa podávajú lokálne. Dávkuje sa prednostne od 0,001 až do 1,0, napr. mg/oko dvakrát denne, pričom uvedené hmotnostné údaje predstavujú súčet dvoch zložiek, brimonidín tartrátu a timolol maleátu. Kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu podávať ako roztoky vo vhodnom očnom nosiči.Pri tvorbe zlúčenín na lokálne podávanie sa kompozície prednostne vyjadrujú ako roztok 0,01 až 0,5 percent hmotnosti brimonidín tartrátu a 0,1 až 1,0 percent hmotnosti timolol maleátu vo vode pri pH 4,5 až 8,0, napr. okolo 6,9. Kým presný režim saponecháva na uváženie lekára, odporúča sa, aby sa roztok lokálne podával podaním jednej kvapky do každého oka dvakrát denne. Ďalšie prísady, ktoré by sa mohli použiť v očných prípravkoch podľa tohto vynálezu, zahrnujú konzervačné látky, rozpúšťadlá a stavebné činidlá viskozity.Očné výrobky sa zvyčajne balia vo viacdávkovej forme. Konzervačné látky sú teda potrebné na to, aby sa zabránilo mikrobiálnej kontaminácii počas používania. Vhodné konzervačné zahŕňajú benzalkóniumchlorid, timerosal, chlorobutanol, metylparabén,propylparabén, fenyletyl alkohol, dinátriumedetát, kyselinu sorbovú, Onamer M alebo iné látky, známe odbomikom v danom odbore. Pri skorších očných výrobkoch, typicky také konzervačné látky pracujú na úrovni od 0,004 do 0,02 . V zlúčeninách podľa tohto použitia konzervačné látky, prednostne benzalkóniumchlorid, môžu pracovať pri úrovniach od 0,001 do menej ako 0,01 , napr. od 0,001 do 0,008 , prednostne okolo 0,005 hmotnosti. Zistilo sa, že koncentrácia benzalkóniumchloridu 0,005 je dostatočná pre ochranu zlúčenín podľa tohto vynálezu pred mikrobiálnym útokom. Táto koncentrácia sa môže s výhodou porovnávať s požiadavkou na 0,01 benzalkóniumchloridu na zachovanie timololu v jednotlivých, komerčne dostupných,očných produktoch. Navyše sa zistilo, že pri podávaní zlúčenín podľa tohto vynálezu dvakrát denne sa získalo zodpovedajúce zníženie vnútroočného tlaku pri porovnaní s režimom schváleným FDA, kde brimonidínový očný roztok. t.j. očný roztok Alphagan®,sa podáva trikrát denne a timololový očný roztok, t.j. očný roztok Timoptic®, sa podávaTo má za následok vystavenie pacienta 67 a 50 benzalkóniumchloridu, so zlúčeninami podľa tohto vynálezu pri porovnani s podávaním Alphagan® a Timoptic®. Pri prldavnej liečbe schválenej FDA, kde sa periodicky podáva Alphagan® a Timoptic® sa pacient vystaví pôsobeniu takmer trojnásobku koncentrácie benzalkónium chloridu pri porovnaní s podávaním zlúčenín podľa tohto vynálezu dvakrát denne. (Je potrebné poznamenať, že je známe, že benzalkóniumchlorid je pri vysokých koncentráciách cytotoxický. Preto je jednoznačne žiaduca minimalizácia vystavenia pacienta benzalkóniumchloridu a zároveň poskytovanie konzervačných účinkov, ktoré umožňujeRozpustnosť zložiek sa podľa tohto vynálezu môže zvýšiť pomocou detergentu alebo iného vhodného rozpúšťadla v zlúčenine. Takéto rozpúšťadlá zahŕňajú polysorbát 20,60, a 80, Pluronic F 68, F-84 a P-103, cyklodextrín alebo iné látky, známe odborníkom v danom odbore. Typicky takéto rozpúšťadlá pracujú pri úrovniach od 0,01 do 2Zvýšiť viskozitu nad úroveň jednoduchých vodných roztokov môže byť žiaduce za účelom zvýšenia očného vstrebávania aktívnej zlúčeniny, za účelom zníženia variability v dávkovaní receptu, za účelom zníženia fyzického oddelenia zložiek suspenzie alebo emulzie receptu a/alebo za účelom iného zlepšenia očného receptu. Takéto stavebné činidlá viskozity zahmujú napríklad polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, metylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxyetylcelulózu,karboxymetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu alebo iné látky, známe odborníkom v tomto odbore. Takéto látky obvykle pracujú pri úrovniach od 0,01 do 2 hmotnosti.Tento vynález ďalej zahŕňa článok ovýrobe, vrátane obalového materiálu afarmaceutického činidla obsiahnutého v uvedenom obalovom materiáli, kde farmaceutické činidlo je terapeuticky účinné na znižovanie vnútroočného tlaku a kde obalový materiál obsahuje označenie, ktoré indikuje, že farmaceutické činidlo sa môže použiť na znižovanie vnútroočného tlaku a kde uvedené farmaceutické činidloobsahuje účinné množstvo brimonidínu a účinné množstvo timololu.Nasledujúci príklad je reprezentativna farmaceutická zlúčenina podla tohto vynálezu na lokálne použitie, pokiaľ je to uvedené, na liečbu zeleného zákalu.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/535, A61P 27/06, A61K 31/498

Značky: kombinácia, timololu, brimonidínu, lokálně, použitie, očné

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/16-e13614-kombinacia-brimonidinu-a-timololu-na-lokalne-ocne-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kombinácia brimonidínu a timololu na lokálne očné použitie</a>

Podobne patenty