Farmaceutická kompozícia obsahujúca takrín alebo donepezil na zlepšenie funkcie mozgu

Číslo patentu: E 11621

Dátum: 03.04.2003

Autori: Nakada Yasushi, Ono Satoshi, Nakagawa Masaya

Je ešte 8 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Farmaceutická kompozícia obsahujúca takrín alebo donepezil na zlepšenie funkcie mozguVynález sa týka farmaceutickej kompozície na zlepšovanie funkcie mozgu, ktorá obsahuje alkyléterový derivát a zlúčeninu s aktivitou inhibítora acetylcholín esterázy.Všeobecne sa uvádza, že následky cerebrovaskulámych ochorení alebo rôznych degeneratívnych ochorení neurónov, dysfunkcie mozgových neurónov a zánik mozgových neurónov spolu blízko súvisia. Najmä u následkov cerebrovaskulárnej demencie, senilnej demencie, Alzheimerovej choroby a ischemických cerebrálnych lézií a u cerebrálnej apoplexie sa objavuje porucha pamäti vyvolaná dysfunkciou acetylcholénových neurónov vmozgu alebo selektívneho zániku neurónov.Ako liečivá na symptomatické liečenie týchto porúch pamäti sa používajú napríkladzlúčeniny s aktivitou inhibítora acetylcholín esterázy, ako takrín, donepezil apod.Na druhú stranu sa pri hodnotení neuroprotektívnej účinnosti in vitro používa antihypoxickej aktivity a uvádza sa, že tiež pri experimentoch in vivo majú zlúčeniny s neuroprotektívnou aktivitou rovnaký účinok, aký je uvedený vyššie Ann. N. Y. Acad. Sci.,zv. 890, str. 406 - 420 1999. Ďalej sa uvádza, že antihypoxickú účinnosť vykazujú zlúčeniny,ktoré aktivujú acetylcholínové neuróny v mozgu a takrín (1 ,2,3,4-tetrahydro-9-akridinamín hydrochlolid) vykazujúci aktivitu inhibítora acetylcholín esterázy Jpn. J. Pharmacol., zv. 62,str 81-86, 1993.Skúmanie antihypoxickej aktivity in vivo je teda možné považovat za spôsob hodnotenia zlúčenín, ktoré majú neuroprotektívny účinok alebo účinok aktivátoraacetylcholínových neurónov v mozgu, alebo oba tieto účinky.1,2-Etandiolové deriváty alebo ich soli opísané v JP 3-232830 A a JP 4-95070 A sú zlúčeniny užitočné ako činidlá zlepšujúce mozgovú funkciu, a prednostnou zlúčeninou je najmä hydrochorid (R)- l -fbenzo btiofen-5-yl) -2-2-(N,N-dietylamino)etoxyetanolu (ďalej uvádzaný ako T-588). Uvádza sa, že T-588 má antihypoxickú účinnosť a antiamnestickú účinnosť a podporuje uvoľňovanie acetylcholínu v mozgu (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstrakta, zv. 21, str. 947, 1995). Je tiež známe, že T-588 má ochranný účinok pri zániku neurónov vyvolanom proteínom beta-amyloidom (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, absirakta, zv. 24, časť l, str. 228, 1998) a že T-588 vykazuje zvyšujúci sa účinok na pôsobenie nervového rastového faktora (WO 96/12717). Nikdy však nebolo nič uvedené o účinku T-588 zlepšujúcim funkciu mozgu, a najmä o chemických látkach aspôsoboch, ktorými by bolo možné zlepšovať jeho antihypoxický účinok.V súčasnej dobe sú študované zlúčeniny s neuroprotektivnou účinnosťou z hľadiska prevencie dysfunkcie acetylcholínových neurónov v mozgu alebo selektívneho zániku neurónov ako následku cerebrovaskulámej demencie, senilnej demencie, Alzheimerovej choroby a ischemických cerebrálnych lézií a pri cerebrálnej apoplexii. Terapeutický účinok týchto zlúčenín však nie je dobre známy. Hoci sú liečivá inhibujúce acetylcholín esterázu, ako takrín, donepezil, galantamín apod., dostupné na trhu ako liečivá zlepšujúce funkciu mozgu,ako liečivá na liečenie Alzheimerovej choroby, trpia problémy, pokiaľ ide o vedľajšie reakcie,pretože niektoré z nich sú hepatotoxické a iné majú vedľajšie reakcie spojené s aktiváciou acetylcholinových neurónov iných než centrálneho nervového systému. Za účelom objasnenia vedľajších reakcií liečiv inhibujúcich acetylcholín esterázu, sú skúšané kombinácie činidla zlepšujúceho obehový metabolizmus mozgu, ako je idebenón, inhibítor acetylcholín esterasy (JP l 0-259 l 26 A) alebo kombinácie zlúčeniny s účinnosťou podobnou účinnosti nervového rastového faktora (SR 57746 A) a inhibítora acetylcholín esterázy (W 0 99/25363) atď.Po rozsiahlych štúdiách vynálezcovia zistili, že antihypoxickú účinnosť je možné synergicky zlepšiť za použitie takrínu alebo donepezilu ako zlúčeniny s aktivitou inhibítora acetylcholín esterázy v kombinácii s alkyléterových derivátov zodpovedaj úcimkde R R 2 R 3 a R 4, m a n majú význam uvedený v nároku l alebo jeho soli. Tohto vynálezu bolo docielené na základe zistenia, že kombinácia alkyléterového derivátu vzorca l alebo jeho soli s takrínom alebo donepezilom, zlúčeninou s aktivitou inhibítora acetylcholín esterázy, je užitočná ako metóda zlepšovania funkcie mozgu.Vynález je podrobne vysvetlený v nasledujúcom texte.Pokiaľ nie je uvedené inak, majú technické pojmy používané v opise ďalej uvedený význam Halogén znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu alkylskupina znamená C 142 alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako metyl,etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobuty 1,terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl apod nižší alkylskupina znamená. CM alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako metyl,etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, hexyl apod. alkoxyskupina znamená CM alkyloxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako metoxy, etoxy,propoxy, ízopropoxy, butoxy, izobutoxy, terc-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy,oktyloxy apod. nižšia alkyloxyskupína znamená CM alkyloxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako metoxy, etoxy, propoxy, ízopropoxy, butoxy, izobutoxy, tercbutoxy, pentyloxy, hexyloxy apod. cykloalkylskupína znamená cyldopropyl-, cyklobutyl-,cyklopentyl- a cyklohexylskupiny ar-nižšia alkylskupina znamená ar-CM alkylskupinu, ako benzyl, difenylmetyl, fenetyl apod. nižšia acylskupina znamená CM acylskupínu, ako formyl,acetyl, etylkarbonyl apod. cyklická aminoskupina, ktorú tvon R 3 a R 4 spolu s dusíkom, ku ktorému sú R 3 a R 4 pripojené, môže byť ďalej substituovaná aspoň jednou skupinou zvolenou z atómu halogénu, poprípade chránenej hydroxyskupiny, poprípade chránenej karboxyskupiny, poprípade chránenej aminoskupíny, nižší alkylskupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej acylskupiny, cykloalkylskupiny, ar-nižšej alkylskupiny apod.Chrániaca skupina karboxyskupiny je zvolená z nižších alkylskupín, totiž metyl-, etyl, propyl-, izopropyl-, 1,l-dimetylpropyl-, butyl- aterc-buty 1- a arylskupín, totiž fenyl- a naitylskupiny ar-nižších alkylskupín, totiž benzyl-, difenylmetyl-, trityl-, p-nitrobenzyl-, pmetoxybenzyl- a bis(p-metoxyfenyDmetylskupiny acyl-nižších alkylskupín, totižacetylmetylskupiny, benzoylmetylskupiny, p-nitrobenzoylmetylskupiny, pbrómobenzoylrnetylskupiny a p-metensulfonylbenzoylmetylskupiny heterocyklíckých skupín obsahujúcich kyslík, totiž Z-tetrahydropyranylskupiny a 2-tetrahydrofuranylskupiny halogénnižších alkylskupín, totiž 2,2,2-trichlóretylskupiny nižšej alkylsilyl-nižších alkyl-skupiny totiž 2-(trimety 1 si 1 yl)etylskupiny acyloxy-nižších alkylskupín, totiž acetoxy-metylskupíny,propionyloxymetylskupiny a pivaloyloxymetylskupiny dusíkatý hetero-cyklus-nižších alkylskupín, totiž ñalimidometylskupiny, totiž sukcinimidometylskupiny cykloalkylskupín,totiž cyklohexylskupiny nižšej alkoxy-nižších alkylskupín, totiž metoxy-metylskupiny,metoxyetoxymetylskupiny a Z-(trimetylsilynetoxymetylskupiny ar-nižšej alkoxy-nižších alkylskupín, totiž benzyloxyemthylskupiny nižšej alkyltío-nižších alkylskupín, totiž metyltiometylskupiny a Z-metyltioetylskupiny aryltio-nižších alkylskupín, totiž fenyltiometylskupiny nižších alkenylskupín, totiž l,l-dimetyl-Z-propenylskupiny, 3-metyl-3 butenylskupíny a allylskupiny substituovaných silylskupín, totiž trimctylsilyL, trietylsilyl-,tiiizopropylsilyh, dietylizopropylsilyl-, terc-butyl-dimetylsilyh, terc-butyldifenylsilyL,difenylmetylsílyl- a terc-butylmetoxyfenylsilyl-skupín.Chrániace skupiny hydroxyskupín sú zvolené z acylskupiny, totiž benzyloxykarbonylskupiny, 4-nitrobenzyloxykarbonylskupiny, 4-brómbenzyloxykarbonylskupiny, 4-metoxybenzyloxykarbonylskupiny, 3,4-dimetoxybenzyloxykarbonylskupiny, metoxykarbonylskupiny, etoxykarbonylskupiny, terc-butoxykarbonylskupiny, Ll-dimetylpropoxykarbonylskupiny, izopropoxykarbonylskupiny, izobutyloxykarbonylskupiny, difenylmetoxykarbonylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupiny, 2,2,2-tribrómetoxykarbonyl-skupiny,2-(trimetylsilybetoxykarbonylskupiny, 2-(fenylsulfonyl)etoxykarbonylskupiny, 2(trifenylfosfonio)etoxykarbonylskupiny, Z-furfuryloxykarbonylskupiny, l-adamantyloxykarbonylskupiny, vinyloxykarbonylskupiny, allyloxykarbonylskupiny, S-benzyltiokarbonylskupiny, 4-etoxy-l-naftyloxykarbonylskupiny, 8-chinolyloxykarbonylskupíny, acetylskupiny, formylskupiny, chlóracetylskupiny, dichlóracetylskupiny, trichlóracetylskupiny,tritluóracetylskupiny, metoxyacetylskupiny, fenoxyacetylskupiny, pivaloylskupiny a benzoylskupiny nižších alkylskupín, totiž metylskupiny, terc-butylskupiny, 2,2,2-trichlóretylskupiny a 2-trimetylsilyletylskupiny nižších alkenylskupín, totiž allylskupiny ar-nižších alkylskupín, totiž benzyl, p-metoxybenzylskupiny, 3,4-dimetoxybenzylskupiny,difenylmetylskupiny a tritylskupiny heterocyklických skupín obsahujúcich kyslík a síru,tetrahydrofurylskupiny, tetrahydropyranylskupiny a tetrahydrotiopyranylskupiny nižší alkoxy- a nižšej alkyltío-nižších alkylskupín, totiž metoxymetylskupiny, metyltío

MPK / Značky

MPK: A61K 31/55, A61K 31/381, A61K 31/473, A61K 45/00, A61P 25/28, A61K 31/445, A61K 31/397, A61K 31/122, A61P 43/00, A61K 31/21

Značky: obsahujúca, mozgu, donepezil, farmaceutická, funkcie, zlepšenie, kompozícia, takrín

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/16-e11621-farmaceuticka-kompozicia-obsahujuca-takrin-alebo-donepezil-na-zlepsenie-funkcie-mozgu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická kompozícia obsahujúca takrín alebo donepezil na zlepšenie funkcie mozgu</a>

Podobne patenty