Spôsob prípravy chinazolínovej zlúčeniny a východisková zlúčenina tohto spôsobu

Číslo patentu: 287339

Dátum: 16.06.2010

Autori: Norris Timothy, Dinos Paul Santafianos, Lehner Richard Shelton

Je ešte 8 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vynález sa týka spôsobu prípravy chinazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a jej farmaceuticky prijateľných solí a solvátov a rovnako štruktúrne príbuzných zlúčenín. Tieto zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe hyperproliferačných chorôb, napríklad rakoviny, u cicavcov. Predmetom je i východisková zlúčenina uvedeného spôsobu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu prípravy chinazolínových zlúčenín, ktoré je možné použiť pri liečbe hyperproliferačných chorôb, napríklad rakoviny, u cicavcov. Vynález sa týka i východiskovej zlúčeniny tohto spôsobu.Doteraj ší stav technikyPatent US 5 747 498, ktorý bol vydaný 5. mája 1998 a je tu uvedený formou odkazov, sa týka nového radu chinazolínových derivátov zahŕríajúcich 6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolin-4-yl(3-etinylfenyl)arnín hydrochlorid, ktoré predstavujú inhibítory erbB rodiny onkogénnych a protoonkogénnych proteíntyrozinkináz,napríklad receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) a ktoré teda môžu byť použité pri liečbe proliferačných chorôb, napríklad rakoviny u ľudí. Patentová prihláška US s názvom N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolin-amine Mesylate Anhydrate And Monohydrate podaná 29. apríla 1998, V ktorej sú ako vynálezcovia označení T. Norris, D. Santañanos, D. J. M. Alien, R. M. Shanker a J. W. Raggon (Attorney docket PC 10074) a ktorá je tu uvedená formou odkazov, sa týka N-(3-etinylfenylamino)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolinarnin-mezylátu V bezvodej forme a vo forme hydrátu, ktoré majú rovnaké využitie pri liečbe rakoviny ako uvedená hydrochloridová soľ. Vynález sa týka spôsobov prípravy protirakovinových zlúčenín uvádzaných v spomínanom patente US a patentovej prihláške US a medziproduktov tohto spôsobu prípravy.Predmetom vynálezu je spôsob prípravy chinazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (l)R a R 2 nezávisle znamenajú Cl-Clo-alkylovú skupinu a Cl-Clo-alkoxyskupinu, pričom uvedená alkylová skupina a alkoxyskupina sú prípadne substituované až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu a CC 5 alkoxyskupinuR 15 znamená H, Cl-Clo-alkylovú skupinu alebo skupinu -(CHz)q(C,,-C 1 o-aryl), kde q znamená cele číslo od 0 do 4alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu uvedenej zlúčeniny, ktorého podstata spočíva V tom, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (2)(2),V ktorom R 15, R 1 a R 2 majú uvedený význam a G znamená. blokujúcu skupinu -C(OH)R 3 R 4 a R 3 a R 4 nezávisle znamenajú Cl-Có-alkylovú skupinu s hydroxidom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín v rozpúšťadle obsahujúcom hydroxy-substituovanú Cl-Clo-alkylovú skupinu.Výhodne je rozpúšťadlom sekundámy alkohol a uvedený hydroxid alkalického kovu alebo alkalických zemín je zvolený zo súboru zahŕňajúceho hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydroxid cézny, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý a hydroxid draselný.Výhodne je rozpúšťadlom butan-Z-ol alebo izopropanol, alebo zmes týchto dvoch rozpúšťadíel a uvedeným hydroxídom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín je hydroxid sodný.Výhodne je zlúčenina všeobecného vzorca (2) pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (3)(3), v ktorom R a R 2 majú uvedené významy so zlúčeninou všeobecného vzorca (4)Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca (3) uvedie V reakciu so zlúčeninou všeobecného vzorca (4) v organickom rozpúšťadle zvolenom zo súboru zahŕňajúceho dimetylfomiamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, acetonitril a zmesi dvoch alebo viacerých uvedených rozpúšťadiel.Výhodne je uvedeným rozpúšťadlom acetonitril, obidva R) a R 2 znamenajú Z-metoxyetoxyskupinu a R 15 znamená H.Výhodne je zlúčenina všeobecného vzorca (3) pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (5)s tionylchloridom v bezvodom dichlónnetáne. Výhodne obidva R 1 a R 2 vo všeobecnom vzorci (5) znamenajú 2-metoxyetoxyskupinu. Predmetom vynálezu je rovnako spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (6) alebo (7)v ktorom R 6 znamená Cl-Cw-alkylovú skupinu alebo skupinu -(CH 2),O(CH 2)CH 3 R 7 znamená Cl-Cm-alkylovú skupinu alebo skupinu -(C 1-C 5-alkyl)(C 5-Cw-aryl), pričom obidve uvedene skupiny vo význame R 7 sú prípadne substituované 1 až 3 substítuentmí nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, nitroskupinu, trífluórmetylovú skupinu, üífluórmetoxyskupínu, (Cl-Có-alkynsulfonylovú skupinu, Cl-Có-alkylovú skupinu, Cl-Có-alkoxyskupinu, Có-Clo-aryloxyskupinu a Có-Clo-arylsulfonylovú skupinu každé m nezávisleznamená celé číslo l až 6 a n znamená celé číslo 0 až 3 R 15 znamená H, Cl-Clo-alkylovú skupinu alebo skupinu -(CH 2)q(C 5-Cw-aryl), kde q znamená celé číslo O až 4 ktorého podstata spočíva V tom, že sa uvedie v reakciu zlúčenina všeobecného vzorca (8)(3), v ktorom R 6 a R 15 majú uvedené významy, G znamená skupinu -C(OH)R 3 R 4, kde každý R 3 a R 4 nezávisle znamená CrCó-alkylovú skupinu s primárnym alkoholom všeobecného vzorca R 7-OH, kde R 7 znamená Cl-Cm-alkylovú skupinu alebo skupinu -(C 1-Cô-alkyh-(Có-Cldaryl), pričom obidve skupiny uvedené vo význame R 7 sú prípadne substituovane 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, nitroskupinu, trifluónnetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, (C,-C.»,-a 1 ky 1)su 1 fony 1 ovú skupinu, Cl-Có-alkylovú skupinu, Cl-Có-alkoxyskupinu, Cő-Clo-aryloxyskupinu a Có-Clo-arylsulfonylovú skupinu, v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín.Výhodne je hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zernín zvolený zo súboru zahŕňajúceho hydroxid sodný, hydroxid cézny, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý a hydroxid draselný.Výhodne je hydroxidom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín hydroxid sodný, R 6 znamená 2-metoxyetoxyskupinu, R 1 znamená H a uvedeným alkoholom všeobecného vzorca (R 7-OH) je sekundámy alkohol.Predmetom vynálezu je rovnako východisková zlúčenina všeobecného vzorca (2)(2), V ktorom R a R 2 nezávisle znamenajú Cl-Clg-alkylovú skupinu alebo Q-Cm-alkoxyskupinu, pričom uvedená alkylová skupina a alkoxyskupina sú prípadne substituované až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu a C x-Có-alkoxyskupinu G znamená blokujúcu skupinu-C(OH)R 3 R 4 R 3 a R 4 každý nezávisle znamená Cg-Cg-alkylovú skupinu a R znamená H, Cl-Clo-alkylovú skupinu alebo skupinu -(CH 2)q(C 5-C,o-aryl), kde q znamená celé číslo 0 až 4.Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (l), (6), (7) a (9) sú použiteľné pri liečbe hyperproliferačných chorôb, napríklad rakoviny, u cicavcov.Vynález sa rovnako týka medziproduktov všeobecného vzorca (2), ktoré boli opisané, v súvislosti s prípravou zlúčenin všeobecného vzorca (1).Výraz halogenoskupina, ako je tu uvedený, označuje, keď to nie je stanovené inak, fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu alebo jodoskupinu. Výhodnýrni halogenoskupinami sú fluoroskupina, chloroskupina a bromoskupina.Výraz alkylová skupina, ako je tu uvedený, označuje, ked nie je stanovené inak, nasýtené jednoväzbové uhľovodíkové radikály, ktoré majú priame, vetvené alebo cyklickć časti, alebo kombináciu týchto častí. Je zrejmé, že pre alkylovú skupinu, ktorá má zahŕňať cyklické časti, je žiaduce, aby obsahovala aspoň 3 atómy uhlíka.Výraz arylová skupina, ako je tu uvedený, označuje, ked nie je stanovené inak, organický radikál odvodený z aromatického uhľovodíka odstránením jedného atómu vodíka, napriklad fenylový alebo naftylový radikál.Výraz 4- až 10-členný heterocyklus, ako je tu uvedený, označuje, ked nie je stanovené inak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny obsahujúce aspoň jeden heteroatóm, ktorý sa zvolí z atómu kyslíka,atómu síry a atómu dusíka, pričom každá heterockylická skupina má v svojom heterocyklickom systéme 4 až 10 atómov. Nearomatické heterocyklické skupiny zahŕňajú skupiny, ktoré majú v svojom kruhovom systéme len 4 atómy, ale aromatické heterocyklické skupiny musia mať v svojom kruhovom systéme aspoň 5 atómov. Heterocyklické skupiny zahŕňajú kondenzované kruhové systémy s benzénovýrni jadrami a kruhové systémy substituované jednou alebo viacerými oxoskupinami. Príkladom 4-člennej heterocyklickej skupiny je azetidiuylová skupina (odvodená z azetidínu). Príkladom 5-člennej heterocyklickej skupiny je tíazolylová skupina a príkladom IO-člcnnej heterocyklíckej skupiny je chinolinylová skupina. Príklady nearomatických hetcrocyklických skupín zahŕňajú pyrolidinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tctrahydroticnylovú skupinu,tetrahydropyranylovú skupinu, tetrahydrotiopyranylovú skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, tioxanylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, oxetanylovú skupinu, tietanylovú skupinu, homopiperidinylovú skupinu, oxepanylovú skupinu, tiepanylovú skupinu, oxazepinylovú skupinu, diazepinylovú skupinu, hiazepinylovú skupinu, 1,2,3,ó-tetrahydropyridinylovú skupinu, 2-pyrolinylovú skupinu, 3-pyrolinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, ZH-pyranylovú skupinu, 4 H-pyranylovú skupinu, dioxauylovú skupinu, 1,3-dioxalanylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, ditionylovú skupinu, ditiolanylovú skupinu, dihydropyranylovú skupinu, dihydrotienylovú skupinu, dihydrofuranylovú skupinu, pyrazolidínylovú skupinu, irnidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, 3-azabicyklo-3.l.0 hexanylovú skupinu, 3-azabicyklo 4.l.0-heptanylovú skupinu, 3 H-indolylovú skupinu a chinolizinylovú skupinu. Príklady aromatických heterocyklických skupín zahŕňajú pyridinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, indolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, cinnolinylovú skupinu, indazolylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, tríazinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, furazanylovú skupinu, benzofurazanylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu,benzoxazolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, naftyrídinylovú skupinu a furopyridinylovú skupinu. Tieto skupiny môžu byť, kde je to možné, naviazané cez uhlík alebo cez dusik. Napríklad zlúčeninou odvodenou z pyrolu môže byť l-pyrolylová skupina (naviazaná cez dusík) alebo 3-pyrolylová skupina (naviazaná cez uhlík).Výraz farmaceutický prijateľná soľ (soli), ako je tu použitý, označuje, keď nie je stanovené inak, soli kyslých alebo zásaditých skupín, ktoré môžu byť prítomné v zlúčeninách podľa vynálezu. Zlúčeniny pripravené podľa vynálezu, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť široké spektrum solí s rôznymi anorganickýrni a organíckými kyselinami. Kyselinami, ktoré je možné použiť na prípravu farrnaceuticky prijateľných kyselinových adičných solí týchto bázických zlúčenín, sú zlúčeniny tvoriace netoxické kyselinové adičné soli, t. j. soli obsahujúce farmaceutický prijateľné anióny, akými sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid,hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogénsíran, fosforečnan, hydrogénfosforečnan, izonikotinát, acetát, laktát, salícylát, citrát, kyslý citrát, vínan, pantotenát, kyslý vínan, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukuronát, glukarát, formiát, benzoát, glutamát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát, t. j. l,l-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoátové)soli. Zlúčeniny pripravené podľa vynálezu, ktoré zahŕňajú bázickú časť, napríklad arniuoskupinu, môžu okrem uvedeného prehľadu kyselín s rôznymi aminokyselinarni tvoriť farmaceutický prijateľné soli, Zlúčeniny pripravené spôsobom podľa vynálezu, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiómni. Príklady týchto solí zahŕňajú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a najmä vápenaté, horečnaté, sodné a draselné soli zlúčenín podľa vynálezu.Zlúčeniny pripravené spôsobom podľa vynálezu majú asymetrické stredy a existujú teda V rôznych enantiomémych a diastereomémych formách. Tento vynález sa týka všetkých optických izomérov a stereoizomérov zlúčenín pripravených podľa vynálezu a ich zmesí. Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) môžu rovnako existovať ako tautoméry. Tento vynález sa týka použitia všetkých týchto tautomérov a ich zmesí.Predmet vynálezu rovnako zahŕňa izotopícky značené zlúčeniny pripravené spôsobom podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú identické s už citovanýrni v súvislosti so všeobecným vzorcom (l),ale s tým, že sa zoberie do úvahy skutočnosť, že je jeden alebo viac atómov nahradených atómorn, ktorý má atómovú hmotnosť alebo hmotnostné číslo odlišné od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla, ktoré má spravidla prírodná forma. Príklady izotopov, ktoré je možné zabudovať do zlúčenín podľa vynálezu, zahŕňajú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, ŕluóru a chlóru, akými sú napríklad ZH, 3 H, HC, MC,x 5 N, 180, 110, 35 S, F a CL Zlúčeniny pripravené spôsobom podľa vynálezu, ich prekurzory a farmaceutický prijateľné solí týchto zlúčenín alebo uvedených prekurzorov, ktoré obsahujú menované izotopy a/alebo ďalšie izotopy iných atómov, patria do rozsahu vynálezu. Určité izotopícky zuačené zlúčeniny podľa vynálezu,napríklad zlúčeniny, v ktorých sú zabudované rádioaktívne izotopy, akými sú 3 H a C, sú použiteľné pri tes

MPK / Značky

MPK: A61K 31/33, C07D 239/00, A61P 35/00, C07B 61/00, C07D 471/00, A61K 31/517

Značky: zlúčenina, východisková, tohto, spôsob, chinazolínovej, přípravy, zlúčeniny, spôsobu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/16-287339-sposob-pripravy-chinazolinovej-zluceniny-a-vychodiskova-zlucenina-tohto-sposobu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy chinazolínovej zlúčeniny a východisková zlúčenina tohto spôsobu</a>

Podobne patenty