Pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu

Číslo patentu: 286845

Dátum: 27.05.2009

Autori: Musil Tibor, Larsson Ulf, Magnusson Mattias, Palmgren Andreas

Je ešte 8 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaná pyrimidínová zlúčenina vzorca (I) využiteľná ako farmaceutický medziprodukt, spôsob jej prípravy a jej použitie na prípravu farmaceutických prípravkov.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka pyrimidínovej zlúčeniny využiteľnej ako farmaceutický medziprodukt, spôsobu prípravy uvedenej pyrimidínovej zlúčeniny, medziproduktov použitých v uvedenom spôsobe a použitia uvedenej pyrirnidinovej zlúčeniny pri príprave farmaceutických prípravkov.Niektoré triazolo 4,5-dpyrirnidínové deriváty použiteľné ako antagonisty receptora PH sú opísane vo WO 99/41254. Triazolo 4,5-dpyrirnidínové deriváty použiteľné ako antagonísty receptora PZT sú opísané aj vo WO 00/34283 spolu so syntetickými cestami ich prípravy. Adenozíntrifosfátove deriváty použiteľné ako antagonisty receptora P sú opísané v EP 0508687 spolu s chemickým intermediátom, 4,6-dichlór-2-propyltiopyrímidín-S-amínom.WO 99/05 l 43 uvádza triazolo 4,5-dpyrimidínové deriváty a ich syntézu prostredníctvom díazotácie pyrimidínového derivátu za vzniku triazolopyrimidínovej časti.Syntézu chirálneho Z-substituovaného karbocyklického 5-N-etylkarboxarnidoadenozinu, ktorá zahifia reakciu aminocukru s chlórpyrimidínovým derivátom, opísali J. Chen a kol., Tetrahedron Letters, 30/41, 5548M. Jung a kol., Helv. Chim. Acta 66, 1915 (1983), opisujú syntetickú cestu pre neplanocín A. V tejto syntetickej ceste sa používa zlúčenina 1 B-(benzyloxykatbonylamino)-204-3 B-izopropylidén-Za,3 a,43-cyklopentántriol.Predložený vynález sa týka zlúčeniny vzorca (I)Predložený vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (I), pričom zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (II)so soľou zlúčeniny vzorca (III)v prítomnosti vhodnej zásady (ako je hydroxid alkalického kovu (ako je hydroxid sodný alebo draselný), terciámy amin (ako je tri(C 15-a 1 kyl)arnín, napríklad trietylamín, vhodného rozpúšťadla (ako je alkohol, ako je alifatický alkohol obsahujúci od l do 6 atómov uhlíka, napríklad etanol), výhodne pri teplote v rozsahu 100až 150 °C, a ak je to potrebné (napriklad ak teplota prekročí teplotu varu rozpúšťadla), v herrneticky uzatvorenom systéme pri autogénnom tlaku.Vhodnou soľou zlúčeniny vzorca (III) je soľ minerálnej alebo organickej kyseliny. Vhodné minerálne kyseliny zahmujú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu j odovodíkovú, kyselinu dusičnú alebo kyselinu sírovú. Vhodnou organickou kyselinou je napríklad organická achirálna kyselina, ako je kyselina octová, kyselina triíluóroctová, kyselina šťaveľová alebo kyselina p-toluénsulfónová, alebo organické chirálna kyselina, ako je kyselina L-vínna, kyselina dibenzoyl-L-vimia alebo kyselina di-p-toluoyl-L-vínna.Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (I), pričom tento spôsob zahrnuje hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (IV)kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, C 14-alkylovou skupinou alebo CM-alkoxyskupinou pričom sa získa zlúčenina vzorca (Il), a reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca(III) (ako je uvedené) za získania zlúčeniny vzorca (I).Hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje s použítím katalyzátora ťažkého kovu (ako je platína na uhlíku),vo vhodnom rozpúšťadle (ako je Cm-alifatický alkohol, napriklad 2-propanol (zzo-propanoD), pri vhodnej teplote (ako je 10 až 70 °C, napríklad 20 až 50 °C) a pri vhodnom tlaku (ako je 1 až 5 bar, napríklad približne 3 bar).Zlúčenina vzorca (IV) sa môže pripraviť chloráciou zlúčeniny vzorca (VIII)kde Ar má definovaný význam, s vhodným chloračným činídlom (ako je oxychlorid fosforu) V prítomnosti vhodnej zásady obsahujúcej dusík (ako je trietylamín, predovšetkým pyridin) a pri vhodnej teplote (ako je teplota v rozsahu od 50 °C po teplotu varu oxychloridu fosforu napríklad 70 až 90 °C). Zlúčenína vzorca(VIII) sa môže pripraviť bežnou modiñkáciou postupov opísaných v literatúre. Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobu, ako je uvedené, na prípravu zlúčeniny vzorca (II). Zlúčenina vzorca (I) sa môže použiť na prípravu farmaceutickej zlúčeniny vzorca (A)ako je opisané. Zlúčenina vzorca (A) sa teda môže pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca (V)napríklad s použitím silnej minerálnej kyseliny (ako je kyselina chlorovodíková) vo vhodnom rozpúšťadle(ako je metanol alebo etanol).Zlúčenina vzorca (V) sa môže pripraviť kopulovaním zlúčeniny vzorca (Vl) (alebo jej soli (ako je sol kyseliny mandľovej), z ktorej sa Zlúčenina vzorca (VI) generuje in silu), so zlúčeninou vzorca (VII)napríklad v prítomnosti vhodnej zásady (ako je terciámy arnín, ako je tri(C,«,-alkyl)amin, napriklad trietylamin) a vhodného rozpúšťadla (napríklad polárneho rozpúšťadla, ako je alkohol (ako je alifatický alkohol obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, napríklad etanol) alebo nitrilu (ako je acetonirril a pri vhodnej teploteZlúčenina vzorca (V 11) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (l) s dusitanom alkalického kovu(ako je NaNOz) alebo organickým nitritom (napríklad ízo-amylnittitom) v prítomnosti vhodnej kyseliny (ako je kyselina octová) a vhodného rozpúšťadla (ako je voda alebo zmes vody a kyseliny octovej) a pri vhodnej teplote (ako je teplota v rozsahu od -10 do 15 °C, napríklad -10 až 10 °C).Predložený vynález sa teda v ďalšom týka použitia zlúčeniny vzorca (I) pri spôsobe prípravy zlúčeniny vzorca (A).Sol zlúčeniny vzorca (III) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (III) s potrebnou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle (ako je voda, alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad etanol) alebo jednoduchý ester (ako je etylacetát pri vhodnej teplote (ako pri teplote od 10 do 60 °C, napríklad pri 30 až 50 °C).Zlúčenina vzorca (III) sa môže pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny IXnapríklad hydrogenáciou (ako hydrogenáciou s katalyzátorom ťažkého kovu (ako je paladium na uhlíku) v prítomnosti rozpúšťadla (ako je alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad etanol) pri teplote prostredia a pri vhodnom tlaku (ako je tlak 1 až 3 bar, napríklad 1,0 až 1,5 bar)~.Zlúčenina vzorca (IX) sa môže pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (X)kde R znamená CM-alkylovú skupinu (výhodne etyl), s vhodným hydridoboritanom (napríklad hydridoboritanom alkalického kovu, ako je hydridoboritan lítny), s hydridom hlinito-lítnym alebo s DIBAL-H, vo vhodnom polárnom rozpúšťadle (ako je tetrahydrofurán).Zlúčenina vzorca (X) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XI)s vhodnou zlúčeninou L-CH 2 CO 2 R (kde R znamená CM-alkylovú skupinu (predovšetkým etyl) a L predstavuje odstupujúcu skupinu, predovšetkým halogén (napríklad bróm, v prítomnosti vhodného polámeho rozpúšťadla (ako je tetrahydrofurán) a v prítorrmosti vhodnej zásady (ako je terc-butoxid draselný, hydrid sodný alebo CLS-alkyllítiové skupiny).Zlúčenina vzorca (XI) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XII)s benzylchlónnravčanom v prítomnosti vhodnej zásady (ako je uhličitan draselný) a vhodného rozpúšťadla(ako je ketón (napríklad 4-metyl-2-pentanón) alebo uhľovodíka (napríklad toluénu. Ešte ďalej sa predložený vynález týka spôsobu prípravy soli zlúčeniny vzorca (III), ktorá je uvedená skôr. Predložený vynález v ešte ďalšom aspekte poskytuje medziprodukt zlúčenín vzorca (II), (IV), (VII),(VIII), (X) alebo (XI), alebo soľ zlúčeniny vzorca (III). Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu vynálezu.Príklad l Tento príklad opisuje prípravu 2-((3 aR,4 S,6 R,6 aS)-6-amino-2,2-dimetyl-tetrahydro-3 aH-cyk 1 opentad 1,3-dioxol-4-yloxy)-l-etanolu, soli kyseliny L-vínnej (l l).Krok a Príprava fenylmetylesteru kyseliny 3 aS-(3 aoc,4 ot,60 c,6 aa)-tetrahydro-ó-hydroxy-Z,2-dimetyl-4 H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl-karbámovejUhličítan draselný (39,3 g) sa pridal k suspenzii hydrochlorídu 3 ocR-(3 aa,4 oc,60 t,6 aot)-ó-amínotetrahydro-2,2-dimetyl-4 H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-olu, (pripravenému, ako je opísané v medzinárodnom patentovom dokumente W 0 99/05142) (27,1 g) v 4-metyl-2-pentanóne (500 ml). Potom sa pridala voda (150 m 1) a následne sa po kvapkách pridával benzylchlórmravčan (23,1 g). Reakčná zmes sa míešala pri laboratómej teplote počas 4 hodín a organická fáza sa potom oddelila. Vodná fáza sa extrahovala so 4-metyl-2 pentanónom (2 x 50 ml). Spojené organické podiely sa zahustili a zvyšok sa prečistil (SiOZ, dichlórmetán metanol, v pomere 95 5 až 90 10 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázveKrok b Príprava fenylmetylesteru kyseliny 3 aS-(3 aoL,4 a,6 oL,6 aoL)-2,2-dímety 1-6-(2-hydroXy-etoxy)-tetrahydro-4 H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl-karbámovejterc-Butoxid draselný (3,6 g) v tetrahydroñlráne (20 ml) sa pridal v priebehu 5 minút k roztoku produktu z kroku (a) (39,23 g) v tetrahydrofuráne (200 ml). Po 15 minútach sa po kvapkách pridal etylbrómacetát(3,7 ml) v tetrahydrofuráne (10 ml). Zmes sa rniešala pri teplote 0 °C počas 10 minút, potom sa pridal ďalší etylbrómacetát (3,7 ml x 4). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas ďalších dvoch hodín.K reakčnej zmesi sa potom po častiach pridal hydridoboritan lítny (2,79 g), ktorá sa ďalej nuiešala pri teplote 5 °C počas 16 hodín. K chladnej zmesi sa po kvapkách pridala ľadová kyselina octová (23 g). Po miešaní počas 30 minút sa po kvapkách pridala voda (100 ml) a výsledná zmes sa miešala ešte 30 minút. Fázy sa potom oddelili a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom. Spojené organické podiely sa premyli s nasýte

MPK / Značky

MPK: C07D 487/00, C07D 239/00, C07D 405/00, C07B 61/00, C07D 249/00, C07D 317/00

Značky: zlúčeniny, přípravu, spôsob, medziprodukty, použitie, přípravy, pyrimidinové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/16-286845-pyrimidinove-zluceniny-sposob-ich-pripravy-ich-pouzitie-a-medziprodukty-na-ich-pripravu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu</a>

Podobne patenty