1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze

Je ešte 8 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú deriváty piperidínu vzorca (I), ich N-oxidové formy, farmaceuticky prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy, kde n je 0, 1 alebo 2
m je 1 alebo 2 s tým, že keď m je 2, potom n je 1
p je 0, 1 alebo 2
=Q je =O alebo =NR3-
X je kovalentná väzba alebo -O-, -S-, NR3-
R1 je Ar1C1-6alkyl
R2 je Ar2
Ar2C1-6alkyl
Het alebo HetC1-6alkyl
R3 je vodík alebo C1-6alkyl
R4 je vodík
C1-4alkyl
C1-4alkyloxyC1-4alkyl
hydroxyC1-4alkyl
karboxyl
C1-4alkyloxykarbonyl alebo Ar3
R5 je vodík
hydroxyskupina
Ar3
Ar3C1-6alkyloxyskupina
di(Ar3)C1-6alkyloxyskupina
Ar3C1-6alkyltioskupina
di(Ar3)C1-6alkyltioskupina
Ar3C1-6alkylsulfoxyskupina
di(Ar3)C1-6alkylsulfoxyskupina
Ar3C1-6alkylsulfonyl
di(Ar3)C1-6alkylsulfonyl
-NR7R8
C1-6alkyl substituovaný -NR7R8
alebo radikál vzorca (a-1) alebo (a-2)
R6 je vodík, hydroxyskupina
C1-6alkyloxyskupina
C1-6alkyl alebo Ar3C1-6alkyl
Ar1, Ar2 a Ar3 sú fenyl alebo substituovaný fenyl
Ar2 je tiež naftalenyl
a Het je prípadne substituovaný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus
ich príprava, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako liečiv.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka l-(1,2-disubstituovaný piperidinyl)-4-substituovaných derivátov piperidínu, ktoré majú antagonistickú aktivitu k tachykinínu, najmä antagonistickú aktivitu k substancii P a ich prípravy. Ďalej sa týka spôsobu výroby kompozícii, ktore ich obsahujú rovnako ako ich použitia ako liečiv.Substancia P je prirodzene sa vyskytujúci neuropeptid z rodiny tachykinínu. Existujú rozsiahle štúdie dokazujúce,že sa substancia P a ďalšie tachykiníny účastnia radu biologických činností, a preto majú podstatnú úlohu v rôznych poruchách (Regoli a kol., Pharmacological Reviews 46(4),1994, str. 551-599, Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides). Rozvoj antagonistov tachykinínu sa rozvíja do času zistenia, že rady peptidových zlúčenín, z ktorých by mohli byť odvodené, sú metabolicky príliš labilnć na to, aby boli používané ako farmaceutický účinné látky (Longmore J. a kol., DNP 8(l), február 1995, str. 5 - 23, Neurokínin Receptors). Predložený vynález sa týka nepeptidpvých antagonistov takychininu,najmä nepeptidových antagonistov latky P, ktoré sú všeobecne metabolícký stabilnejšie, a preto sú vhodnejšie ako farmaceutický účinné látky.V doterajšom stave techniky je opísaný rad nepeptidových antagonistov tachykinínu. Napríklad EP-O 532 456-A,zverejnený 17. marca 1993, opisuje l-acylpiperidínovć zlúčeniny, konkrétne deriváty Z-arylalkyl-l-ary 1 karbonyl-4-piperidínamlnu a ich použitie ako antagonistov látky P.EP-O 151 824-A (JAB 435) a EP-O 151 826-A (JAB) opisujú štruktúme príbuzné deriváty l-(l-karbonyl alebo imino)-4-piperidiny 1)-4-piperidínamínu ako antagonisty histamínu a serotonínu.Predložene zlúčeniny sa odlišujú od zlúčenín z doterajšieho stavu techniky svojou štmktúrou a svojimi vynikajúcimi farmakologickými vlastnosťami.Predložený vynález sa týka l-(1,2-disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované derivátov piperidínuich N-oxidových foriem, ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami alebo bázami a ich stereochemicky izomćmych foriem, kdemje l alebo 2, s tým, že ked mje 2, potom nje l pje 0, 1 alebo 2 Q je O alebo NR 3X je kovsalentná väzba alebo dvojväzný radikál vzorca -O-,-S-, -NRR 1 je ArC 5 alkyl, ktorého Cmalkylskupina je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, C 4 alkyloxyskupinou, 0 xo- alebo ketalizovaným oxosubstituentom vzorca -O-CHz-CHZ- alebo -O-CHz-CHz-CHz-OąR 3 je vodík alebo CmalkylR je vodík Chlalkyl Calky 1 oxyCalkyl hydroxyCpalebo A 13 R 5 je vodík hydroxyskupina Ar 3 Ar 3 C 1..5 alkyltioskupina di(Ar 3)Calkyltíoskupínag AljCmalkylsulfoxyskupina di(A 13 Cwalkylsulfoxyskupina Ar 3 C,6 a 1 kylsulfonyl dí(Ar 3)Cmalkylsulfonyl -NR 7 Rg Cmalkyl substituovaný -NR 7 R 8 alebo radikál vzorcaR 7 je vodík Cmalkyl pyridínyl alebo ArsR je vodík Cmalkyl AraChgalkylg di(Ar 3)C 1,6 alkyl imidazolyl substituovaný A 13 Cmalkylom alebo AřClą-,alkylom benzoxazolyl alebo benzotiazolylR 9 je vodík hydroxyskupina Cmalkyl Cmalkyloxyskupina Ar 3 Ar 3 C,6 alkyl di(Aŕ)C,5 alkyl aminoskupina mono- alebo di(C 1,5 alkyl)aminoskupina imidazolyl imidazolyl substituovaný A 13 Cláalkylom alebo AřCmalkylom pyrolidinyl piperídínyl homopiperidínyl morfolinyl alebo tiomorfolínylR je vodík alebo CmalkylkarbonylR je vodík halogén alebo mono-, di- alebo tri(halogćn)metylY je v alebo v 2, kde Y je kovalentná väzba Cmalkándiyl -NR 7-alebo -C,.Y je -O-, s tým, že R 9 je inć ako hydroxyskupina alebo C 1..salkyloxyskupinag R 4 a R 5 môžu tvoriť dohromady dvojväzný radikál vzorca -O-CHz-CHz-O- alebo -C (O)-NR -CHz-NRĺAr je fenyl fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi,každým nezávisle vybraným z halogćnu, CH-alkylu halogénCMaIkyIU kyanoskupiny aminokarbonylu C,alkyloxyskupíny alebo halogénC , nalkyloxyskupínyArz je naftalenyl fenyl fenyl substituovaný l, 2 alebo 3 substituentmi, každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, halogénskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di(C 14 alky 1)aminoskupiny, C 1. 4 alkylu, halogćnCHaIkyIU, Cmalkyloxyskupíny, halogćnCHaIkyIOXyskupiny, karboxylu, Chlalkyloxykarbonylu, amínokarbonylu a mono- alebo di(C 4 alkyl)-aminokarbonylu aAr 3 je fenyl alebo fenyl substituovaný l, 2 alebo 3 substituentmi vybranými z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskuplny, nitroskupiny, annjnokarbonylu, Cm-alkylu, halogénCmalkylu alebo Cmalkyloxyskupiny a1-let je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, tienylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, ízotiazolylu, pyridinylu, pyrimídinylu, pyrazinylu a pyridazinylu alebo bicyklický heterocyklus vybraný z chinolinylu, chinoxalinylu, indolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzotíazolylu, benzizotiazolylu, benzofuranylu a benzotienylu každý monocyklický alebo bicyklický heterocyklus môže byť prípadne substituovaný na atóme uhlíka l alebo 2 substituentmi vy SK 283555 B 6Heterocyklý v deíinicii Het sú prednostne naviazané na zvyšok molekuly, napríklad X, -C(Q)- alebo C.5 alkýl, atómom uhlíka.Ako sa používa v predchádzajúcich detiníciách a ďalej,halogénskupina je genetické označenie pre fluór-, chlór-,bróm- a jódskupinu CMalkýI definuje priamy alebo rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od l do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl,etyl, propýl, butýl, l-metyletyl, 2-metýlpropýl a podobné C,6 alkýl znamená, že zahŕňa Claalkyl a jeho vyššie homológý majúce 5 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl, 2-metylbutýl, hexyl, 2-metylpentyl a podobné C 1. alkándiyl definuje dvojväzný priamy a rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od l do 4 atómov uhlíka, ako je napriklad metýlén, l,2-etá.ndiyl, 1,3-propàndiyl, 1,4-butándiyl a podobné Cwalkandiyl znamená, že zahŕňa CHaIkándiyI a ich vyššie homológý, majúce od 5 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad l,5-pentándiyl, Lő-hexándiýl a podobné.Ako sa používa v uvedených definíciách a ďalej, je halOgénCMaIkyI definovaný ako mono- alebo polýhalogénsubstituovaný CHaIkýI, konkrétne CMaIkyl substituovaný l až 6 atómami halogénu, presnejšie ditluór- alebo triíluórmetyl.Fannaceutický prijateľné adičnć soli, ak sa tu uvádzajú,znamenajú, že obsahujú formy terapeutický účinnej aktívnej netoxickej kyslej adičnej soli, ktorú sú schopné zlúčeniny vzorca (l) tvoriť. Uvedené soli môžu byť bežne získane spracovaním bázickej formy zlúčenín vzorca (I) s prislušnými kyselinami, ako sú napríklad anorganícké kyseliny ako halogenovodíkové kyseliny, napr. kyselina chlorovodiková alebo bromovodiková sírová dusičná fosforečná a podobné kyseliny alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová,mliečna, pyrohroznová, malónová, oxalová, jantárová, maleínová, fumarovà, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzćnsulfónová, p-toluénsulfónová,cyklamová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová. a podobne kyseliny.Farmaceutický prijateľné adíčné soli, ak sú uvedené,rovnako znamenajú, že zahŕňajú terapeuticky účinnú netoxickú bázu, konkrétne kovové alebo aminové formy adičných solí, ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) schopné tvoriť. Uvedené soli môžu byť bežne získané spracovaním zlúčenín vzorca (l) obsahujúcich kyslé vodíkove atómy s príslušnými organickými a anorganickými bázami, ktorými sú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemin, ako sú soli litne, sodné, draselné, horečnaté,vápenaté a podobné, soli s organickými bázamí, ako benzatínom, N-metyl-D-glukaminom, soľami hýdrabamínu a soľami s aminokyselinami, ako je napríklad arginín, lýzín a podobné.Obrátene môžu byť uvedené formy solí konvertované spracovaním s príslušnou bázou alebo kyselinou na voľnú kyselinu alebo bázu.Termín adíčná soľ, ak sa tu používa, zahŕňa rovnako solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny vzorca (l), rovnako ako ich soli, tvoriť. Týmito solvátmi sú napriklad hydráty, alkoholáty a podobné.Z dôvodov izolácie a purifikácie je tiež možné použiť farmaceutický neprijateľné soli. Terapeuticky sa používajú iba farmaceutický prijateľné, netoxickć soli, a tieto soli sú preto preferované.Termín stereochemický izoméme formy, ako sa tu používa, definuje všetky možné izoméme formy, rovnakoako konfonnačné formy, ktoré môžu zlúčeniny vzorca (l) mať. Pokial to nebude uvedene alebo zmienené inak, chemické označenie zlúčenín znamená zmes, ešte presnejšie racemickú zmes, zo všetkých možných stereochemicky a konformačne izomérnych foriem, uvedených zmesí obsahujúcich všetký diastereoméry, enantioméry a/alebo konformérý základnej molekulárnej štruktúry. Ešte presnejšie,stereogénne centrá môžu mal R- alebo S-konñguráciu substituenty na dvojväzných cýklických nasýtených radikáloch môžu mať bud cis- alebo trans-konfiguráciu radikálý CNR 3 a CMalkenýl môžu mať E- alebo Z-koníiguráciu. Pri zlúčeninách, majúcich dve stereogénne centrá, sa používajú relatívne stereodeskríptory R a S v súlade s pravidlami Chemical Abstracts (Chemical Substance Name Selection Manuál (CA), 1982 Edice, Vol. III, Kapitola 20). Všetky stereochemicky izoméme formy zlúčenín vzorca(l), v čistej forme alebo vo forme ich zmesí, sú považované za spadajúce do rozsahu predloženého vynálezu.Niektore zlúčeniny vzorca (l) môžu tiež existovať v svojej tautomćrnej forme. Tieto fonný, hoci nie sú explicitne uvedené v uvedenom vzorci, sú považované za spadajúce do rozsahu predloženého vynálezu. Napríklad zlúčeniny vzorca (l), kde X je -NH- a Q je O alebo R 5 môžu existovať v svojej zodpovedajúcej tautomćmej forme.N-oxidové fonný zlúčenín vzorca (l) sú mienené, že obsahujú tieto zlúčeniny vzorca (I), kde jeden alebo niekoľko atómov dusíka sú oxidovane na takzvaný N-oxid,konkrétne tie N-oxidy, kde jeden alebo viac z piperidlnových dusíkov sú N-oxidované.Kedykoľvek sa bude ďalej uvádzať termín zlúčeniny vzorca (l), znamená to, že tiež zahŕňajú ich N-oxidové formy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli, a ich stereochemicky izoméme formy.Špeciálnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca(r), kde R je vodík C.,«,a 1 kyl ArlCmalkýlç di(Arl)C 1 óalkyl benzoxazolyl alebo benzotiazolyl R 9 je vodík hydroxýskupina Cmalkyl Cjáalkýloxyskupina A 13 Ar 3 C 1.,5 alkyl di(Ar 3)-C 1,6 a 1 kyl aminoskupina mono- alebo di(C.5 alkyl)aminoskupina pyrolidinyl piperídinyl homopiperidinyl morfolinyl alebo tiomorfolinyl a l-let je monocýklický heterocyklus vybraný z pyrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, tienylu, oxazolylu, ízoxazolylu, tiazolýlu, ízotiazolýlu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu alebo bícyklický heterocyklus vybraný z chinolinýlu, benzímidazolylu, benzoxazolýlu, benzizoxazolýlu, benzotiazolýlu, benzizotiazolylu, benzofuranylu a benzotienýlu každý monocyklícký a bícyklický heterocýklus môže byť prípadne substituovaný na atóme uhlíka jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z halogénu, C alkylu alebo mono-, di- alebo tri(halogén)metýlu.Prvá skupina zaujímavých zlúčenín sa skladá z tých zlúčenín vzorca (l), kde platí jedno alebo viac z nasledujúcich obmedzeníb) R 2 je pyrimidinyl naftalenyl pyrolýl furanyl chinoxalinýl pyridinyl indolyl benzofuranýl benzotienyl tiazolýl tienyl pyrazinyl každý z uvedených monocyklických alebo bicyklických heterocýklov môže byť prípadne substituovaný na atóme uhlíka jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z halogénu, Calkylu alebo mono-, di- alebo tri(halogén)metylu alebo RZ je fenyl substituovaný l, 2 alebo 3 substituentmi, každým nezávisle vybraným z halogénu, kyanoskupíny, Cmalkylu, Cmalkyloxýskupiny, halogénCj 4 alkyloxyskupiny Cmalkyloxykarbonylu a haIogénCMaIkylU, najmä vybraných z metylu a triíluónnetylu alebo fenylCmalkyl, kde fenyl V uvedenom fenylC,alkýle je pripadne substituovaný l, 2 alebo 3 sub SK 283555 B 6f) X je kovalentná väzba alebo dvojväzný radikál vzorcaDruhá skupina zaujímavých zlúčenín sa skladá z tých zlúčenin vzorca (I), kde p je l R 4 je vodík Ar 5 alebo C 1,4 alkyloxyCj 4 alkyl R 5 je hydroxyskupina Ar 5, di(Ar 5)-Cj.5 alkyl 0 xyskupina -NR 7 R 8 Cjkalkylsubstituovaný -NR 7 R alebo radikál vzorca (a-1) alebo (a-2) R a R 5 tvoria spolu dvojväzný radikál vzorca -O-CHZ-CHZ-O- alebo -C(O)-NR 7-CH 2-NR 7- R 6 je vodík.V osobitnom záujme sú z týchto zlúčenín zlúčeniny vzorca (I), kde R 1 je ArCalkyl, R 2 je fenyl substituovaný 2 substituentmí vybranými z metylu alebo trifluórmetylu, X je kovalentná väzba a Q je O.Ďalšou osobitne zaujímavou skupinou sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde n a m sú l a pje l.Osobitná skupina zlúčenln sa skladá z tých zlúčenín vzorca (l), kde R 1 je fenylmetyl R 2 je fenyl substituovaný 2 substituentmi vybranými z metylu alebo triíluónnetylu n,m sú l Xje kovalentná väzba a Q je O.Ďalšia osobitná skupina zlúčenln sa skladá z tých zlúčenín vzorca (I), kde p je l, R je vodík Chjalkyloxy-Cj,alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný halogćnom R 5 je fenyl aminoskupina substituovaná fenylom alebo substituovaný imidazolyl alebo fenyl substituovaný halogénom alebo R 5 je radikál vzorca (a-l), kde Y je Y alebo YZ, kde v je kovalentná väzba, -NR . alebo CH 2 NR 7 pričom R 7 je vodík alebo fenyl prípadne substituovaný halogćnom YZ je -o- R 9 je Cmalkyl, Cmalkyloxyskupina, pyrolidinyl,fenylCjjsalkyl, imídazolyl substituovaný fenylCwalkylom alebo AP alebo R 5 je radikál vzorca (a-2, kde R° je vodík alebo Cmalkylkarbonyl R je vodík alebo R a R 5 dohromady tvoria dvojvazný radikál vzorca -C(0)-NR 5-CH 2-NR 7-, kde každé R 7 je nezávisle vybrané z vodíka alebo fenylu a R 5 je vodík.Prednosť sa venuje z týchto zlúčenin vzorca (I) tým zlúčeninám, kde R je fenylmetyl R 2 je fenyl substituovaný 2 substituentmi vybranými z metylu alebo trifluórmetylu n,m sú 1 X je kovalentná väzba a Q je O, R 4 je vodík, fenyl alebo fenyl substituovaný halogénom R 5 je fenyl, fenyl substituovaný halogćnom alebo R 5 je radíkál vzorca (a-l),kde Y je Y alebo YZ, kde Y je kovalentná väzba, -NR 7 alebo -CH 2 NR 7 -kde R 7 je vodík alebo fenyl prípadne substituovaný halogénom YZ je -O- R 9 je Cmalkyl, C 1. alkyloxyskupina, pyrolidinyl, fenylCjáalkyl alebo Ar 5 alebo R 5 je radíkál vzorca (21.2), kde R° je vodík alebo C salkylkarbonylg R je vodík alebo R a R 5 dohromady tvoria dvojväzný radikál vzorca -C(O)-NH-CH 2-NR 7-, kde R 7 je fenyl a R 5 je vodík.Najvýhodnejšie sú zlúčeniny vybrané z l -3,5-bis(tritluórometyl)benzoyl-4-(2,3-dihydro-2-oxoa ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí a ich stereoizomćrnych foriem.Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené redukčnou N-alkylácíou medziproduktu vzorca (III) s medziproduktom vzorca (II). Uvedená redakčná alkylácia sa môže uskutočňovať v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórlnetán, etanol, tolućn alebo ich zmes, a v prítomnosti redukčnćho činidla., ako je napríklad tetrahydroboritan, napr. tetrahydroboritan sodný, kyanotetrahydroboritan sodný alebo triacetoxytetrahydroboritan. V prípade,že sa použije tetrahydroboritan ako redukčné činidlo, je bežne použiť katalyzátor, ako je napríklad izopropylát titaničitý, ako je to opísane v J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Použitie uvedeného katalyzátora má rovnako za následok zlepšený pomer eis/trans v prospech trans izomćru. Je rovnako bežné používať vodík ako redukčné činidlo v kombinácii s vhodným katalyzálorom, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí alebo platina na aktívnom uhlí. V prípade, že je použitý vodík ako redukčné činidlo, môže byť výhodné pridať do reakčnej zmesí dehydratačne činidlo, ako je napríklad aluminium tercbutoxid.Aby sa zabránilo nežiaducej ďalšej hydrogenácii niektorých funkčných skupín reaktantov a reakčných produktov, môže byť rovnako výhodné pridať do reakčnej zmesi príslušný katalytický jed. ako tiofén alebo chinolín símy. Miešanie a voliteľne zvýšené teploty a/alebo tlak môžu zvýšiť rýchlosť reakcie.V tejto a nasledujúcich prípravách môže byt reakčný produkt ízolovaný z reakčného prostredia a, pokiaľ je to nevyhnutné, ďalej purifikovaný postupmi všeobecne známymi zo stavu techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a Chromatografia.Zlúčeniny vzorca (I) je možné rovnako pripraviť reakciou medziproduktu vzorca (IV), kde W 1 je príslušná odstupujúca skupina, ako je napriklad halogén, teda chlór alebo bróm, alebo odstupujúca sulfonyloxyskupina, teda metánsulfonyloxy- alebo benzćnsulfonyloxyskupina, s medziproduktom vzorca (V). Reakcia sa môže vykonávať V reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad chlórovaný uhľovodík. teda dichlórmetan, alkohol, teda etanol, alebo ketón, teda metylizobutylketón, a V prítomnosti vhodnej bazy, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný alebo trietylamín. Miešaním sa môže zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia sa bežne vykonáva pri teplote medzi teplotou miestnosti (RT) a teplotou spätného toku.zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež pripravené reakciou derivátu piperidinónu vzorca (VI) s príslušným organokovovým činidlom vzorca (VII), kde R 4 je rovnaké ako R 4 ale iné ako vodík, a M je organokovová časť ako je napríklad -MgBr, a získajú sa zlúčeniny vzorca (I), kde R 5 je-OH, uvedene zlúčeniny sú reprezentovanć vzorcom (I-a).Ako je uvedené, zlúčeniny vzorca (l) môžu byť vzájomne konvertovane použitím spôsobu zo stavu známych transformácii.Napríklad zlúčeniny vzorca (I), kde R 5 je -OH, môžu byť konvertovanć na zlúčeniny vzorca (l), kde R 5 je AŕCj. 5-alkyloxyskupina, di(Ar 3)C 15 a 1 kyloxy alebo radikál vzorca (a-l), kde Yje O.Zlúčeniny vzorca (I), kde R 5 je -NR 7 H, môžu byť tiež konvertované na zlúčeniny vzorca (I), kde R 5 je -NR 7 RX, R je iné ako vodik alebo kde R 5 je radikál vzorca (a-I), kde Y je -NR 7-.Ďalej môžu byť zlúčeniny vzorca (I), kde R 5 je radikál vzorca (a-2), kde R je vodík, konvertované na zlúčeniny vzorca (I), kde R 5 je radikál vzorca (a-2), pričom R je C.áalkylkarbonyl, Zlúčeniny vzorca (l) môžu byť rovnako konvertované na zodpovedajúce N-oxidové formy postupmi známymi zo stavu techniky pre postupy konverzie trojmocnćho dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedené N-oxidačne reakcie sa môžu všeobecne vykonávať reakciou východiskového materiálu vzorca (I) s príslušným organickým alebo anorganiekým peroxidom. Vhodne anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíkzg peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako peroxid sodný, peroxid draselný príslušné organické peroxidy môžu obsahovať peroxykyseliny, ako je napriklad kyselina benzénkarboperoxová alebo halogénom substituovaná kyselina benzćnkarboperoxová, ako 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, ako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxídy, ako tbutylhydroperoxíd. Vhodnými rozpúšťadlami napríklad sú voda, nižšie alkanoly, ako etanol a podobné, uhľovodíky, ako tolućn, ketóny, ako Z-butanón,halogćnované uhľovodiky, ako dichlórmetán, a zmesi týchto rozpúšťadiel.Východiskovými materiálmi a niektorými z medziproduktov sú známe zlúčeniny, a sú bežne dostupné alebo môžu byť pripravené bežnými reakčnými postupmi známymi zo stavu techniky. Napríklad medziprodukty vzorca (Ill),(IV), (VII) a (XI) môžu byť pripravené spôsobmi známymi zo stavu techniky.Medziprodukty vzorca (II) môžu byť pripravené kondenzáciou medziproduktu vzorca (IV) s medziproduktom vzorca (VIII) analogicky s postupom opisaným V EP-O 532 456-A.Rl teno bá u za z I HN 0 R x c w zlí (n)Spôsob prípravy medziproduktov vzorca (VIII) je rovnako opísaný v EP-O 532 456-A. Ale medziprodukty vzorca(VIII), kde R je pripadne substituovaný ArC,5 alkyl alebo di(Ar 1)-C,6 alkyl, uvedené R 1 znamena -CH(R)2 a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (VIII-a), môžu byť rovnako pripravené, ak je to zobrazené v schéme l.(vm-n) (IH) x 4, V schéme 1 môžu byť medziprodukty vzorca (IX-b) pripravené reakciou medziproduktu vzorca (IX-a) s aldehydom alebo ketónom vzorca (X). Časť Cmalkylkarbamát v medziproduktoch vzorca (IX-b) môže byť konvertovaná na kondenzovaný oxazolón, ktorý zase môže byť redukovaný na medziprodukt vzorca (IX-d). Uvedenému medziproduktu (IX-d) môže byť zase odobraná chrániaca skupina a takto tvorí medziprodukt vzorca (VIII-a). Následne môžu medziprodukty vzorca (VIII-a) reagovať s medziproduktom vzorca (IV), a pripravia sa medziprodukty vzorca (ll), kde R 1 je definované ako -Cl-l(R)2, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Il-a). Reakcie prebiehajúce v Scheme 1 môžu byť všetky vykonávané bežnými postupmi známymi všeobecne zo stavu techniky.Medziprodukty vzorca (V) môžu byť výhodne pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XIII-l), ktorým je chránený medziprodukt vzorca (VIII) s chrâniacou skupínou Pl, ako je napríklad Cmalkyloxykarbonylová skupinu,s medziproduktom vzorca (III) podľa skôr opísaného postupu redukčnej N-alkylácie, a následne odobraním chrániacej skupiny z takto vytvoreného medziproduktu.Najmä medziprodukty vzorca (V), kde R je -CH(R),uvedené medziprodukty sú reprezentovanć vzorcom (V-a),môžu byť pripravené, ak je to zobrazené v schéme 2.Schéma 2 cmuk cm hh daprateicia o rcHllmKetalizovaný medziprodukt vzorca (IX-c) môže byť premenený na zodpovedajúci ketón vzorca (IX-e), ktorý môže byť následne redukčne amínovaný pyrolidínom, piperidínovým alebo homopiperidínovým derivátom vzorca(Ill). Takto získaný medziprodukt môže potom byť redukovaný vhodným redukčným činidlom na medziprodukt vzorca (V-a).

MPK / Značky

MPK: A61K 31/445, C07D 211/46, C07D 211/44, C07D 409/14, C07D 405/14, C07D 491/10, C07D 401/06, C07D 417/14, C07D 211/58, C07D 401/14, C07D 211/52, C07D 471/10

Značky: deriváty, piperidinů, 1-(1,2-disubstituovaný, použitie, výroby, spôsob, prostriedky, farmaceutické, piperidinyl)-4-substituované, báze

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/16-283555-1-12-disubstituovany-piperidinyl-4-substituovane-derivaty-piperidinu-sposob-ich-vyroby-ich-pouzitie-a-farmaceuticke-prostriedky-na-ich-baze.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze</a>

Podobne patenty