Substituované benzénsulfonylmočoviny a -tiomočoviny, spôsob ich výroby a použitie farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú

Je ešte 8 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I), v ktorom R(1), R(2), R(3), R(4), E, X a Y majú význam uvedený v patentových nárokoch. Uvedené zlúčeniny majú účinky na kardiovaskulárny systém.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka substítuovaných benzénsulfonylmočovín a -tíomočovín všeobecného vzorca (I) o o gĺ 3 l //E I s v a ná Ykpn RE x ( ľ l,v ktoromRm znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, Ka) predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, ďalej uhlíkatć reťazce obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, v ktorých je n atómov uhlíka nahradených heteroatómami, napríklad atómom kyslíka, dusíka alebo sírsy, pričom n l až 4, atóm tluóru alebo chlóru, R( )znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, tluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, tluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo uhlíkatć reťazce obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, v ktorých je n atómov uhlíka nahradených heteroatómami, napríklad atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom n l, 2, 3 alebo 4, RW znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, Íluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo uhlíkatć reťazce obsahujúce 1 až l 0 atómov uhlíka, v ktorých je n atómov uhlíka nahradených heteroatómami, napríklad atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom n l, 2, 3 alebo 4, alebo R 0) a RW spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria lcruh (CH 2), v ktorom jedna alebo viac metylćnových skupín -CHZ- môže byť nahradených heteroatómami, Re) a RW môžu byť rovnaké alebo rôzne, E znamená atóm kyslíka alebo síry, X znamená atóm kyslíka alebo síry, Y predstavuje skupinu CR(5)R(5) kdeRm a Km nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 arómy uhlíka, pričom súčasti skupiny CRmRm sú rovnaké alebo rôzne, m znamená l, 2, 3 alebo 4, ako aj ich farmaceutický prijateľné solí.Pojem alkylovú skupina opisuje, ak nie je uvedené inak, nasýtenć uhľovodíkovć zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Cykloalkylová skupina môže okrem toho niesť ako substituent jednu alkylovú skupinu, Ako halogensubstituenty sa môžu použiť prvky fluór, chlór,bróm a jód. Ďalej sa môžu vyskytovať zlúčeniny s centrami chirality v alkylových reťazcoch Y, Re) a RW. V tomto prípade sú súčasťou tohto vynálezu nielen jednotlivé antipódy, tak tiež zmes oboch enantiomćrov v rôznych vzájomných pomeroch, ako aj príslušné mezozlúčeniny alebo zmesi mezo-zlúčenín, enantiomérov alebo diastereoizomćrov.Podobne sulfonylmočoviny sú známe z nemeckého patentového spisu č. l 198 354. Sú v ňom opísanć ich hypoglykemické účinky. Ako prototyp takýchto hypoglykemicky účinných sulfonylmočovín je uznávaný glibenklamid,ktorý sa terapeuticky používa ako prostriedok na liečenie diabetes mellitus a vo vede slúži ako veľmi uznávané pomôcka pri výskume tzv. ATP-senzitivnych draslíkových kanálov. Okrem svojho hypoglykemickćho účinku má glibenklamid ešte iné účinky, ktoré sa až doteraz nedajú využiť, ale napospol ich možno vztialmuť na blokádu práve týchto ATP-senzitívnych draslíkových kanálov. K tomuto patri predovšetkým antifibrilačný účinok na srdce. Pri liečbe chvenia komôr alebo jeho predstupňov by však súčasné znižovanie hladiny cukru v krvi bolo nežiaduce, alebo dokonca nebezpečné, pretože by mohlo pacientov stav ďalej zhoršiť.Úlohou tohto vynálezu bolo preto syntetizovať také zlúčeniny, ktoré by mali rovnako dobré účinky na srdce ako glibenklamid, ale neovplyvňovali by hladinu cukru v kwi v kardioaktívnych dávkach alebo koneentráciách, alebo výrazne menej ako glibenklarrtid.Ako pokusnć zvieratá na dôkaz takýchto účinkov sú vhodné napríklad myši, krysy, morčattL králiky, psy, opice alebo ošípané.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) slúžia ako účinné látky liečiv v humánnej a veterinárncj medicíne. Ďalej sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších účinných zložiek liečiv.Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l), v ktoromR znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, Re) predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, íluóralkoxylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, alebo 6 atómov uhlíka, dvoj- až sedemčlenný uhlíkatý reťazec, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CHz- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, dusíka alebo síry, Re) a RW sú rovnaké alebo rôzne a mamenąiú atóm vodíka,alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, iluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, uhlíkatý reťazec s l až 10 atômami uhlíka, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupin -CHZ- môže byť nahradených heteroatórnami kyslíka, síry alebo skupinou NH,aleboRW a Rl spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH), v ktorom jedna alebo viac metylćnových skupín -CHŽ- môže byť nahradených heteroatómom kyslíka, síry alebo skupinou NH, E znamená atóm kyslíka alebo síry, X znamená atóm kyslíka alebo síry, Y predstavuje skupinu CRlslRísàjm, kdeR 5) a RW nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahuúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny CR K 591 sú rovnaké alebo rôzne,m znamená l, 2, 3 alebo 4,ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Veľmi výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l), v ktorom R 0) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka,RG) predstavuje atóm íluóru alebo chlóru, alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3 alebo 4 atúmy uhlíka alebo dvoj- až sedemčlenný metylénový reťazec, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CHg- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH,R 9) a RW sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka,alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, jedno- až desaťčlenný uhlíkatý reťazec, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín-CHr môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, alebo Re) a RW spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH 2), v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CHz- môže byť nahradených heteroatómom kyslíka, síry alebo skupinou NH,E znamená atóm kyslíka alebo síry,X znamená atóm kyslíka alebo síry,Y predstavuje skupinu CR(5)R(5) kde R( la R 5 nezavisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahuúcu 1 alebo 2 atomy uhlíka, príčom súčasti skupiny CR 9 x 60 sú rowiaké alebo rôzne,m znamená l, 2, 3 alebo 4,ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca(I), v ktorom R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 alebo 4 atómy uhlíka,R 0) predstavuje metoxylovú alebo etoxylovú skupinu,Rl a RW sú rovnaké alebo rozne a znamenajú atóm vodíka,alkylovú skupinu obsahujúcu 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (C 3 gH 117), v ktorej jedna alebo viac metylénových skupín -CHg- môže byť nahmdených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, alebo RG) a RW spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH 2)2 g, v ktorom jedna z metylénových skupín GHz môže byť nahradená heteroatómom kyslíka síry alebo skupinou NH,E znamená atóm kyslíka alebo síry,X znamená atóm kyslíka,Y predstavuje skupinu CR(5)R) kde R( a RW nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l až 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny CRMRQ sú rovnaké alebo rôzne,m znamená l alebo 2,ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Rovnako mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l), v ktorom Rl znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2 alebo 3 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 atómy uhlíka,RG) predstavuje metoxylovú alebo etoxylovú skupinu,Re) a RW sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka,alkylovú skupinu obsahujúcu 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (C 53 H 1147), v ktorej jedna alebo viac metylénových skupín -CHI- môže byť nahradených heteroatómami slíka, síry alebo skupinou NH, aleboR 6) a R l spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH 1)5, v ktorom jedna z metylénových skupín-CHZ- môže byť nahradená heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, E znamená atóm kyslíka alebo síry, X znamená atóm kyslíka, Y predstavuje skupinu CR(5)R(5) kdeR( a R 59 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahuúcu l alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny CR QRW sú rovnaké alebo rôzne, m znamená l alebo 2, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Ďalej, rovnako mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l), v ktorom R, znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2 alebo 3 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 atómy uhlíka, R( lpredstavuje metoxylovú alebo etoxylovú skupinu, R 0) znamená atóm vodíka, RW predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (CH), v ktorej jedna alebo viac metylénových skupin -CHz- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, E znamena atóm síry alebo kyslíka, X znamená atóm kyslíka, Y predstavuje skupinu CR(5)R(5) kdeRma R 53 nezavisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahuúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny CR R(5) sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1 alebo 2, ako aj ich farmaceutický prijateľné solí.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu sú cennými liečivami na terapiu porúch srdcového rytmu najrúmejšieho pôvodu a na prevenciu náhleho nastavenia srdca podmieneného arytmiou, a preto sa môžu používať ako antiarytmiká. Ako príklady arytmických srdcových porúch je možné uviesť supraventikulárne poruchy rytmu, ako napríklad tachykardia predsíení, ílutter predsíení, prípadne paroxyzmálne supraventikuláme pomchy rytmu alebo ventrikuláme poruchy rytmu, ako sú ventrikulárne extrasystoly, predovšetkým život ohrozujúca ventrikulárna tachykardia alebo predovšetkým nebezpečná íibrilácia komôr. Sú mimoriadne vhodné v takých prípadoch, kde sú arytmie dôsledkom zúženia koronámej cievy, ako napríklad objavujú sa pri angíne pectoris alebo počas akútneho infarktu srdca alebo ako chronický následok infarktu srdca. Sú preto mimoriadne vhodné pre pacientov po infarkte, na prevenciu náhleho nastavenia srdca. Ďalšie chorobné stavy, kde hrajú úlohu podobné poruchy rytmu a/alebo náhle, arytmicky ovplyvnené zastavenie srdca, sú napríklad srdcová nedostatočnosť alebo hypertroña srdca ako dôsledok chronicky zvýšeného krvného tlaku.Okrem toho môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa vynàlezu pozitivne ovplyvniť zmenšenú kontraktilitu srdca. V tomto prípade môže ísť o choroby podmienené zmenšovaním kontraktility srdca, ako napríklad pri srdcovej insuñciencii, ale tiež o akútne prípady, ako je zlyhanie srdca pri pôsobení šoku. Rovnako môže srdce pri transplantácii po vykonanej operácii rýchlejšie a spoľahlivejšie získať znova svoju výkonnosť. To isté platí pre operácie na srdci, pri ktorých je potrebné prechodné zastavenie srdcovej činnosti pomocou kardioplegických roztokov, pri čomsa zlúčeniny podľa vynálezu môžu použiť tak na ochranu orgánov, napríklad pri manipulácii alebo pri ich uložení vo fyziologických kvapalných kúpeľoch, ako aj pri prevode do organizmu príjemcu.Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I). Je možné postupovať tak, že sa a) sulfónamid všeobecného vzorca (II)° 0 ° lll H ,ia/s m/ąx/.i n n ( na) alebo jeho soľ všeobecného vzorca (III)prevedie reakciou s Rm-substituovaným izokyanatanom všeobecného vzorca (IV)RW- N c o (IV), v ktorom RU), Re), km, Rw, X, Y majú význam uvedený v nároku 1 a M je do úvahy prichádzajúci katión alkalíckého kovu alebo kovu alkalických zemín, na substítuovanú benzénsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (la).Ako ekvivalenty Rlll-substituovaných izokyanatanov všeobecného vzorca (IV) sa môžu použiť kill-substitúcvané estery karbamidovej kyseliny, Rm-substituované halogenidy karbamidovej kyseliny alebo Rm-substimované močoviny.b) Benzénsulfonylmočovína všeobecného vzorca (la)sa môže pripraviť z aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca(lIl) reakciou s Rw-substituovaným trichlóraeetamidom všeobecného vzorca (V)v prítomnosti zásady, v inertnom organickom rozpúšťadle,podľa Synthesis 1987, str. 734 - 735, pri teplotách v rozmedzí od 25 °C až do 150 °C.Ako zásady sú vhodné napríklad hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo tiež ich alkoholáty, ako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, metylát sodný, etanolát sodný metylát draselný alebo etanolát draselný. Ako inertné rozpúšťadlá sa môžu použiť étery, ako tetrahydrofurán, dioxán, etylénglykoldimetyléter (diglym), nitrily, ako acetonitril, amidy, ako dimetylformamid (DB/IF) alebo N-metylpyrolidón (NMP),hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, sulfoxidy, ako dimetylsulfoxid (DMSO), sulfóny, ako sulfolan, uhľovodíky,ako benzén, toluén alebo xylény. Ďalej sú vhodné tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.c) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (lb)o o m /1 l v Jiří m sa pripravuje z benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II)alebo z jeho soli všeobecného vzorca (III) a Rm-SIIĎSÍÍÍUOvaného tioizokyanatanu všeobecného vzorca (VI)d) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa dá získať transformačnou reakciou z benzénsulfonyltíomočoviny všeobecného vzorca (lb).Náhrada atómu síry atómom kyslíka v príslušné substituovanej benzénsulfonyltiomočovine všeobecného vzorca (lb) sa môže uskutočniť napríklad pomocou oxidov alebo solí ťažkých kovov alebo tiež použitím oxidačných činidiel, ako peroxidu vodíka, peroxidu sodíka alebo kyseliny dusičnej. Tiomočoviny sa môžu tiež odsíriť pôsobením fosgénu alebo chloridu fosforečného. Ako medziprodukty sa získajú amidíny kyseliny chlórmravčcj, pripadne karbodiimidy, ktoré sa napriklad zmydelnenlm alebo adíciou vody prevedú na zodpovedajúce substituované benzénsidfonylmočoviny všeobecného vzorca (la). Izotiomočoviny sa pri odsírovani správajú ako tiomoěoviny, a preto môžu rovnako dobre slúžiť ako východiskové látky na tieto reakcie.(e) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže pripraviť reakciou amínu všeobecného vzorca RU)NH s benzénsulfonylizokyanatanom všeobecného vzorcaRovnako je možné previesť amín všeobecného vzorcaRm-NH na zlúčeninu všeobecného vzorca (la) reakciou s esterom kyseliny benzénsulfonylkarbamínovej alebo s jej halogenidom, alebo s benzénsulfonylmočovinou všeobecného vzorca (la), v ktorom R znamená atóm vodíka. f) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (lb) sa môže pripraviť reakciou amínu všeobecného vzorca Rm-NHz s benzénsulfonylizoliokyanatanom všeobecného vzorca (VIII)g) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže pripraviť z benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (IX)a amínu všeobecného vzorca RwRw-NH pôsobením činidiel odoberajúcich vodu alebo alctiváciou pomocou halogenidov karboxylových kyselín, pripadne tvorbou zmiešaných anhydridov, Ako činidlá odoberajúce vodu sa môžu použiť všetky zlúčeniny, ktoré sú vhodné na vytváranie amidových väzieb, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid, karbonylbisimidazol alebo anhydrid kyseliny propánfosforečnej,ako rozpúšťadlà je možné použiť inertné aprotické rozpúšťadlá, ako je tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid(DMF), dietyléter, dichlórmetán a tiež zmesi týchto rozpúšťadiel.h) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (lb) sa môže pripraviť reakciou z benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (X)a amínu všeobecného vzorca RmRW-NH pôsobením činidiel odoberajúcich vodu alebo aktiváciou pomocou haloge SK 282131 B 6nidov karboxylových kyselín, pripadne tvorbou zmiešaných anhydridov. Ako činidlá odoberajúce vodu sa môžu použiť všetky zlúčeniny, ktoré sú vhodné na vytváranie amidových väzieb, ako je napriklad dicyklohexylkarbodiimid, karbonylbisimidazol alebo anhydríd kyseliny propánfosforečnej,ako rozpúšťadlá je možné použiť ínertné aprotické rozpúšťadlá, ako je tetrahydrofirrán (THF), dimetylfomíamid(DMF), dietyléter, dichlórmetán a tiež zmesi týchto rozpúšťadíel.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako aj ich fyziologicky prijateľné soli sú cennými liečivami, ktoré sú vhodne nielen ako antíarytmiká, ale tiež ako profylaktiká pri poruchách kardiovaskulámeho systému, srdcovej nedostatočnosti, pri transplantácii srdca alebo ochorení cerebrálnych ciev u ľudí alebo cicavcov (napríklad opíc, psov, myší,krýs, králikov, morčiar a mačiek).Pod pojmom íyziologicky prijateľné soli sa rozumejú podľa Remington Pharmaceutical Science, 17. vydanie,1985, str. 14 - l 8, zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)ktoré sa môžu pripraviť z netoxických organických a anotganických zásad a benzénsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I).V tomto prípade majú prednosť tie soli, v ktorých M vo všeobecnom vzorci (XI) znamená ión sodíka, draslíka, rubídia, vápnika alebo horčíka, ako aj adíčné produkty so zásaditými aminokyselinami, ako je napríklad lyzín alebo argimn.Východiskové zlúčeniny na zmienené postupy syntézy benzénsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I) sa pripravujú bežne známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napnklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Ihieme Verlag, Stuttgart Organic Reactions, John Wiley and Sons,Inc., New York ako aj v uvedených patentových prihláškach), a to pri takých reakčných podmienkach, ktoré sú na uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu použiť tiež známe, ale tu bližšie nešpecifikované varianty. Ak sa to vyžaduje, môžu sa východiskové látky pripraviť tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa hned spracovávajú ďalej.Takto sa môže vhodne substituovaná karboxylová kyselina všeobecného vzorca (XII) podrobiť podľa schémy l halogénsulfonácii a sulfónamid všeobecného vzorca (XIII),ktorý vznikol následnou amonolýzou pôsobením zodpovedajúceho amínu všeobecného vzorca RmRw-NH po aktivácii karboxylovej skupiny, previesť na arnid lcarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II).Z aktivačných metód je vhodná príprava chloridu karboxylovej kyseliny alebo zmiešaných anhydrídov pôsobením halogenidov kyseliny mravčej. Ďalej sa môžu použiť činidlá, ktoré sú známe pri vytváraní amidových väzieb, a ko je napríklad karbonylbisimidazol, dicyklohexylkarbodiirnid a anhydrid kyseliny propánfosforečnej.Sulfónarnidy všeobecného vzorca (XllI), ktoré sa získajú podľa schémy 1 ako medzíproduktysa môžu prevádzať reakciou so zodpovedajúcimi izokyanátmi všeobecného vzorcaRW- N c x na karboxylové kyseliny benzénsulfonylmočovín všeobecného vzorca (XIV)Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať jedno alebo viac chirálnych centier. Môžu sa teda pri príprave získavať ako racemáty, alebo, ak sa používajú opticky aktívne východiskové zlúčeniny, tiež v opticky aktívnej fonne. Ak majú zlúčeniny dve alebo viac chirálnych centier, potom sa môžu pri syntéze vyskytovať ako zmesi raeemátov, z ktorých je možné izolovať jednotlivé izoméry v čistej forme,napríklad kryštalizáciou z inertných rozpúšťadiel. Získané racemáty, ak sa to požaduje, sa môžu rozdeliť známymi metódami mechanicky alebo opticky na svoje enantioméry. Takto môžu vzniknúť z racemátu pôsobením opticky aktívneho deliaceho činidla diastereoizoméry. Ako deliace činidlá pre zásadité zlúčeniny sú vhodné napríklad opticky aktívne kyseliny, ako R-, resp. R,R-a S-, resp. S,S-formy kyseliny vlnnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyselín gáforsulfónových, kyselín mandľových,kyseliny jablčnej alebo kyseliny mliečnej. Karbinoly sa môžu ďalej amidovať pomocou chirálnych acylaćných činidiel, napríklad R- alebo S-a-metylbenzylizokyanátu a potom rozdeliť. Rôzne formy diastereoizomérov sa môžu rozdeliť známymi spôsobmi, napríklad ňakčnou kryštalizáciou, a enantioméry všeobecného vzorca (I) sa môžu uvoľňovať známym spôsobom z diastereomérov. Delenie enantiomérov sa ďalej dari chromatograíiou na opticky aktívnych nosičoch.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu použiť na výrobu farmaceutických prípravkov. Pritom sa môžu upravovať spolu najmenej s jedným pevným alebo kvapalným nosičom alebo pomocnou látkou bud samotné alebo v kombinácii s inými kardiovaskulámymi alebo vazoaktívnymi liečivamí,ako sú napríklad antagonisty vápnika, donátory NO alebo inhibítory ACE, do vhodnej dávkovej formy. Tieto prípravky sa môžu používať ako liečivá v humánnej alebo veterinámcj medicine. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad perorálne), parenterálne, ako je napríklad intravenózna aplikácia, alebo topické použitie, a nereagujú s novými zlúčeninami. Je to napríklad voda, rastlinné oleje,benzylakoholy, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, cukry, ako laktoza alebo škrob, stearát horečnatý, mastenec, lanolín alebo vazelína. Na perorálne podanie slúžia predovšetkým tablety, dražć, tobolky, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topickú aplikáciu potom masti, krémy, pasty, lotiony, želé, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad v alkoholoch, ako je etanol alebo izopropanol, acetonitril, 1,2-propándiol alebo ich zmesi, alebo zmesi s vodou) alebo púdre. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež lyo

MPK / Značky

MPK: C07C 311/58, C07C 335/42, A61K 31/64

Značky: farmaceutických, spôsob, liečivá, substituované, prípravkov, obsahujú, zlúčenín, týchto, použitie, tiomočoviny, báze, výroby, benzénsulfonylmočoviny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/16-282131-substituovane-benzensulfonylmocoviny-a-tiomocoviny-sposob-ich-vyroby-a-pouzitie-farmaceutickych-pripravkov-na-baze-tychto-zlucenin-ako-aj-lieciva-ktore-ich-obsahuju.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované benzénsulfonylmočoviny a -tiomočoviny, spôsob ich výroby a použitie farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú</a>

Podobne patenty