Způsob stereospecificky řízené výroby derivátů penicilanové kyseliny

Číslo patentu: 253736

Dátum: 17.12.1987

Autori: Martel Alain, Daris Jean-paul

Je ešte 8 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Jedna z vhodných cest k syntéze karbapenemů a penemů shora popsaného typu spočívala v použití S-amínopenicílanové kyseliny ÍG-APA) jako výchoziho materiálu. ô-APA je dobře dostupná látka snadno získávaná fermentačními postupy. Hirai a spol. popisuji V Heterocycles łl, 201 až 207 (1982) způsob přeměny ú-APA na opticky aktivní A-acetoxy-Zł-azetidinon vzorcekterý je možno známýmí postupy převést na biolbgicky aktivní penemy a karbapenemy. Při tomto způsobu se G-APA přeměñuje na-shora uvedený azetidinon podle následujicího reakčniho-à -ê Br N N o COzH o cozcu,s-APA OH Br CH 3 MgBr n s CH GHD n sigino Ě L-ĺà z o cozcHa CH 30 H CH 3 C 00 H l oŤs -Ipi S HQIOCOCH 3 ÍgÍCH 3 COOH łĺě LN o COICH OSÍ J ococu,.àShora popsaný postup se realizuje tak, že se 6-AFA esterifikuje na metylester, který se pak známymi metodami, například metodami popsanými ve zveřejněné britské přihlášce vynálezu č. 2 045 755. převede na metylester 5,6-dibrompenicilanové kyseliny. Tento este se hydroxyetyluje postupem založeným na výměně kov - halogen, popsaným V J. Otq. Chem.32, 2 960 až 2 965 (1977), za vzniku směsi cis- a trans-diastereomerů, kterou je možno,alespoň při práci V laboratorním měřítku, chromatoqraficky rozdělít a získat tak žádnný(R)-hydroxyetyl-cis-ísomer. Tento isomer se silyluje terc.butyldimetylchlorsilanem na Odpovídající meziprodukt s chráněnou hydrokylovou funkcí, který se pak podrobí reduktivní debromaci zinkem směsi cis- a trans-(R)-hydroxyctylderivátů, z níž je možno oddělit žádaný trans-isomer. Na hydroxyetylovaný ester penicilanoué kyseliny se pak působí diacetoxyrtuti v kyselině octové, čímž se rozštěpí thiazolidínový kruh a vznikne intermediární 4-acetoxyazetidinun, z něhož se oxidací manganistanem draselným odštěpí beta~metylkrotonátovýzbytek za vzniku žádaného intermediárního 4-acetoxyazetidínonu.V Tetrahedron Letters 33 (39), 4 021 až 4 024 (1982) je uvedena následující reakčníkñle hwmto postupu se výchozí esterifikovaný diazopenicilin převede na benzyl-6,6-bis(fenylselenyl)penicilinát, který se hydroxyetyluje působením metylmagnesíumbromídu a acetaldehydu při teplotě -60 °C za vzniku směsi díastereomerů, z níž je možno izolovatopticky aktivní 4-acetoxyazetidinon je možno použít při známých postupech k syntéze karbapenemových a penemových antibiotík. Tak například Tetrahedron Letters gg (22), 2 293 až 2 296 (1982) popisuje konverzi tohoto meziproduktu na thienamycin a Chem. Pharm. Bull. gg (11), 3 158 až 3 172 (1981) popisuje použití tohoto meziproduktu k přípravě penemovýchI když shora popsané postupy jsou potenciálně použitelná pro syntézu (8 R)-hydroxyetylpenemových a -karbapenemových antibiotík ve velkém měřítku, neprohíhají stereospecificky při aldolové kondenzaci a V redukčnim stupni. To znamená, že při hydroxyetylaci esterifikovaného dibrompenicilinu nebo bis(feny 1 se 1 enyl)penici 1 inu a následující redukci získaných hydroxyetylovaných meziproduktů, jíž se odstraňuje brom nebo fenylselenová skupina, vzniklá směs diastereomerů, kterou je nutno k získání žádaného opticky aktivního produktu dělit.Toto děleni, zejména při práci ve větším měřítku, má za následek, že výše zmíněné postupyjsou mnohem méně efektivní než by jinak mohly být.Tyto nevýhody řeší zlepšený způsob podle vynálezu, který popisuje stereospecificky řizený způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny obecného vzorce IIIRpředstavuje atom vodiku nebo chrániêi skupinu hydroxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnujici acylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhliku. aralkylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhliku a triorganosilylové zbytky s nejvýše 21 atomy uhliku, vyznačující se tim, že seła) 6,6-disubstituovaný anhydrcpenicilin obecného vzorce V XX a Y nezávisle na sobě znamenají Vždy atom chloru, bramu či jodu nebo fenylselenoskupinu, nechá reagovat s činidlem vybraným ze skupiny zahtnující Grignardova činidla obecného vzorce R 1 MgX a organolithné sloučeniny obecného vzorce R 1 Li, v nichž R 1 představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a X má shora uvedený význam, v bezvodém inertnim organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezi od 0 do -78 °C, načež se pak přidá acetaldehyd,za vzniku výlučně cia-isomeru obecného vzorce IIaX má shora uvedený význam, lb) tento meziptodukt obecného vzorce IIa se podrobí redukci v inertnim rozpouštědle,načež se izoluje takto vzniklý 5,6-trans-isomer obecného vzorce III, v němž Rznamená atom vodiku, který se pak popřípadě zavedením příslušné chránicí skupiny převede naodpovIdajíci produkt obecného vzorce III, v němž Rpředstavuje shore definovanou chránici skupinu hydroxylové funkce.výsledné sloučeniny obecného vzorce III, v němž Rznamená shora definovanou chránicí skupinu hydroxylové funkce, které tedy odpovídají obecnému vzorci IIIbR představuje chránici skupinu hydroxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující acylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku, aralkylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku a triorganosilylové skupiny s nejvýše 21 atomy uhlíku, pak lze převést na žádané opticky aktivní meziprodukty obecného vzorce I tak, že se thiazolídinový kruh ve sloučenině obecnéhovzorce IIIb rozštěpí za vzniku intermediárnĺho acetoxyazetidinonu obecného vzorce IVa tento meziprodukt obecného vzorce IV se oxiduje k odštěpení beta-metylkrotonátovéhozbytku a ke vzniku žádaného opticky ektivnĺho meziproduktu obecného vzorce I.vynález se přináší značné zlepšení známé metody převáděni 6-aminopenicilanové kyseliny na klíčový opticky aktivní intermediárni acetoxyazetidinon obecného vzorce I, který se používá k syntéze různých karhapenemových a penemových antibiotík, včetně širokospektréhoJak již bylo uvedeno výše, zahrnují z dosavadnĺho stavu techniky známé způsoby přípravy(SR)-hydroxyetylpenemových a -karbapenemových sloučenin vedoucí přes 6-aminopenicilanovou kyselinu aldolovou kondenzačni reakci sloužici k zavedení žádaného 6-hydroxyetylového substituentu. Jeden z postupu uvedených v literatuře spočivá v přeměně 6-aminopenicilanové kyseliny na 6-acetylderivát a v následující redukci tohoto derivátu na žádaný hydroxyetylpenicilin (J. Am. Chem. Soc. łgg, 6 765 až 6 767 (1981. Tento redukčni stupeň není ovšem stereospecifický a žádaný optický isomer je nutno ze vzniklé směsi diastereomerú oddělit. Přímá hydroxyetylace 6- halogenpenicilinu, 6,6-dihaloqenpenicilinu nebo 6,6-bi 5(feny 1 se 1 eny 1)penicílinu je popsána napříkled v Chem. Pharm. Bull. gg (10), 2 899 až 2 909 (1981). J. Org. Chem. Ag, 2 960 až 2 965 (1977), Heteroxycles ll, 201 až 207 (1982) a Tetrahedron Letters gg (39), 4 021 až 4 024 (1982), tento postup má však tu nevýhodu, že aldolová reakce probíhajíci na interñediárním penicilinu není stereospecifická a je nutno žádaný (8 R)-hydroxy etylisomer separovat před provedením zbývajícich stupňů syntézy. Projednávaný vynález je založen na neočekávatelném zjištění, že aldolová kondenzačnireakce na určitých 6,6-disubstituovaných anhydropenicilinech vede k výlučnému vzniku pouze jediného stereoisomeru, tj. isomeru obecného vzorce IIa

MPK / Značky

MPK: C07D 205/08, A61K 31/43, C07D 499/00

Značky: kyseliny, způsob, penicilanové, stereospecificky, řízené, derivátů, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/16-253736-zpusob-stereospecificky-rizene-vyroby-derivatu-penicilanove-kyseliny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob stereospecificky řízené výroby derivátů penicilanové kyseliny</a>

Podobne patenty