Katiónové porfyrínové deriváty používané ako antibakteriálne činidlá

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

KATIÓNOVÉ PORFYRÍNOVÉ DERIVÁTY POUŽÍVANÉ AKO ANTIBAKTERIÁLNE ČINIDLÁ0001 Vynález sa týka zlúčenín a ich použitia pri liečení chorobných stavov,pre ktoré sú indikované fotodynamické zlúčeniny, a hlavne na liečenie alebo profylaktické ošetrovanie mikrobiálnej kolonizácie a infekcie.0002 Odolnosť čiže rezistencia na antibiotika, ktorú prejavujú vo zvýšenej miere mnohé mikroorganizmy, je považovaná v súčasnej dobe za svetový zdravotný problém (pozri publikácie Tungera kol., 2000, Int. J. Microb. Agents 15 131-135 Jorgensen a kol., 2000, Clin. /nfect. Dis. 30 799-808). Z vyššie uvedeného vyplýva, že vývoj iných ako antibiotických látok na potláčanie mikroorganizmov je naliehavý problém, ktorý je nutné riešiť v prípadoch, keď je potrebné kontrolovať infekcie, ktoré nie sú Iíečitelné antibiotikami, a obmedzovať vývoj ďalších druhov, ktoré sú odolné voči pôsobeniu antibiotík.0003 Liečenie mikrobiálnych infekcií fotodynamickou terapíou (PDT) predstavuje cennú alternatívnu metódu pri ničenl baktérií, lebo táto metóda pôsobí mechanizmom, ktorý je celkom odlišný od mechanizmu, ktorým pôsobí väčšina antibiotík. Mechanizmus PDT spočíva v použití fotosenzitizujúcich molekúl, ktoré akonáhle sú aktivované svetlom, generujú kyslikové reaktívne látky, ktoré sú toxické pre veľkú časť druhov prokaryotických a eukaryotických buniek, vrátane baktérií, mykoplazíem a kvasiniek (pozri publikácie (Ma/ik a kol.,1990, J. Photochem. Photobiol. B Biol. 5 . 281-293 Berta/oni a kol., 1992,Microbíos 71 33-46). Dôležité je, že fotosenzitizačná účinnosť mnohých fotodynamických činidiel voči baktériám nie je zhoršená odolnosťou voči antibiotikám, ale miesto toho závisí hlavne od ich chemickej štruktúry (pozri publikácia Malík a kol., 1992, J. Photochem. Photobio/. B Biol. 14 262-266).0004 Rôzne typy neutrálnych a aniónových fotosenzitizačných činidielvykazujú značnú fototoxickú účinnost voči grampozitívnym baktériám. Ale tieto fotosenzitizačné činidlá nevykazujú žiadnu významnú cytotoxickú účinnosť voči gramnegativnym baktériám, pokiaľ nie je permeabilita vonkajšej membrány zmenená spracovaním kyselinou etyléndiamíntetraoctovou (EDTA) alebo polykatiónami (pozri publikácie Berta/oni a kol., 1990, FEMS Microbiol. Left. 71 149-156 Nitzan a kol., 1992, Photochem. Photobiol. 55 . 89-97). Predpokladá sa, že bunkový obal gramnegatívnych baktérií, ktorý je komplexnejší a hustejší ako je tomu v pripade grampozitívnych baktérií, zabraňuje účinnému viazaniu fotosenzitizujúceho činidla alebo zachytáva a deaktivuje cytotoxické reaktívne častice fotogenerované fotosenzitizačným činidlom (pozri publikácie Ehrenberg a kol., 1985, Photochem. Photobiol. 41 429-435 Valduga a kol., 1993, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 21 81-86).0005 Na rozdiel od vyššie uvedeného, kladne nabité (katiónové) fotosenzitizačné činidlá, vrátane porfyrínov a ftalokyanínov, promotujú účinnú inaktiváciu gramnegativnych baktérií bez potreby modifikovania prirodzenej štruktúry bunkového obalu (pozri publikácie Merchat a kol., 1996, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 32 . 153-157 Minnock a kol., 1996, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 32 . 159-164). Ukazuje sa, že pozitívny náboj má priaznivý vplyv na naviazanie fotosenzitizačného činidla na kritických bunkových miestach, ktoré akonáhle sú poškodené pri pôsobení svetla,spôsobujú stratu životaschopnosti bunky (pozri publikácia Merchat a kol., 1996,J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 35. 149-157).0006 V publikáciách podľa doterajšieho stavu techniky je uvádzané, že baktéria Escherichia coli je účinným spôsobom inaktivovaná viditelným svetlom po inkubácii za použitia katiónového 5,10,15,20-tetrakis-(4-N-mety|pyridyl)porfínu (T 4 MPyP) (pozri publikácia Valduga a kol., 1999, Bíochem. Bíophys. Res. Commun. 256 84-88). Fototoxická účinnosť tohto porfyrínu je najmä sprostredkovaná zhoršenim enzymatických a transportných funkcií oboch membrán, ako vonkajšej, tak cytoplazmovej membrány, než naviazaním na DNA.0007 Ale využiteľnost bežne známych činidiel pre fotodynamickú terapiu nabáze porfyrínu je obmedzená vzhľadom k ich toxícite voči hostiteľským tkaninovým bunkám cicavcov, to znamená, že tieto zlúčeniny nie sú schopné rozlišovať medzi cieľovými mikrobiálnymi bunkami a hostitelskými bunkami. Okrem toho využitelnosť bežne známych činidiel pre fotodynamickú terapiu na báze porfyrínu je ďalej obmedzovaná ich relatívne nízkou účinnosťou voči0008 Znamená to teda, že v tomto odbore existuje potreba vyvinúť zlúčeniny na báze porfyrínov so zlepšeným profilom toxicity a vysokou účinnosťou, ktoré by bolo možné použiť pri PDT (fotodynamickej terapii) naprednostné ničenie mikrobiálnych buniek.0009 Podľa prveho aspektu sa predmetný vynález týka zlúčeninyX 1, X 2, X 3 a X 4 navzájom od seba nezávisle (to znamená, že sú rovnaké alebo rozdielne) každý jednotlivo predstavuje atóm vodíka, lipofilnú skupinu,fenylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, alkarylovú skupinu alebo aralkylovúskupinu, alebo katiónovú skupinu nasledujúceho všeobecného vzorcaL je spájajúca skupina, ktorá je definovaná ďalej, alebo táto skupina nie je prítomnáR 1 znamená nižšiu alkylénovú skupinu, nižšiu alkenylénovú skupinu alebo nižšiu alkinylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, do ktorej patria nižšia alkylová skupina, nižšia alkylénová skupina (prípadne prerušená atómom kyslíka), fluór, skupina OR 5, C(O)R 5, C(O)OR 7, C(0)NReR 9, NR 1 oR 11 a NR 12 R 13 R 14 § aR 2, R 3 a R 4 navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo predstavuje (to znamená, že sú rovnaké alebo odlišné) atóm vodíka, arylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu alebo nižšiu alkinylovú skupinu,pričom posledné tri z uvedených skupín sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, do ktorej patria nižšia alkylová skupina, nižšia alkylénová skupina (prípadne prerušená atómom kyslíka), arylová skupina, OR 5, C(O)R 5, C(O)OR 7, C(O)NRaR 9, NR 1 oR 11 a NR 12 R 13 R 14 LR 5, R 5, R 7, R 3, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13 a R 14 navzájom od seba nezávislekaždý jednotlivo znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinus tou podmienkou, že prinajmenšom jeden zo symbolov X 1, X 2, X 3 a X 4 predstavuje katiónovú skupinu definovanú vyššie a prinajmenšom jeden zo0010 Termínom nižší alkyI alebo nižšia alkylová skupina sa v tomto opise predmetného vynálezu myslí lineárna alebo rozvetvená, cyklická alebo acyklická C 1-C 2 o alkylová skupina, ktorej reťazec môže byť prerušený atómom kyslíka (vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu je prítomných v každom alkylovom reťazcí maximálne päť atómov kyslíka). Medzi nižšie alkylové skupiny, ktoré sú reprezentované symbolmi R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 5, R 7,R 5, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13 a R 14 patria C 1-C 1 a alkylové skupiny, C 1-C 15 alkylové skupiny, C 1-C 14 alkylové skupiny, C 1-C 12 alkylové skupiny, C 1-C 1 o alkylové skupiny, C 1-C 9 alkylové skupiny, C 1-Cg alkylové skupiny, C 1-C 7 alkylové skupiny, C 1-C 5 alkylové skupiny, C 1-C 5 alkylové skupiny, C 1-C 4 alkylové

MPK / Značky

MPK: C07D 487/00

Značky: porfyrínové, antibakteriálně, deriváty, používané, katiónové, činidla

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/159-e3049-kationove-porfyrinove-derivaty-pouzivane-ako-antibakterialne-cinidla.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Katiónové porfyrínové deriváty používané ako antibakteriálne činidlá</a>

Podobne patenty