Inhibítory NS-3 serinproteázy HCV

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka nových ínhibítorov NS 3 serinproteázy flavivírusu HCV aspôsobov ich použitia pri liečení alebo profylaxii HCV.0002 NS 3 serinproteáza HCV je multifunkčný proteín, ktorý obsahuje serínproteázovú doménu a RNA helikázovú doménu. Kofaktor proteázy NS 4 A, čo je pomerne malý proteín, je absolútne nutný pre zvýšenú aktivitu serínproteázy. NS 3 serínproteáza je nevyhnutná v priebehu životného cyklu vírusu. Z analýzy väzobného miesta pre substrát, ako bolo zistené prostredníctvom röntgenovej kryštálovej štruktúry, sa ukázalo, že väzobné miesto NS 3 proteázy je nápadne plytké a vystavené rozpúšťadlu, vďaka čomu sa ponúka vytvorenie inhibítora s malou molekulou.0003 Predpokladá sa, že dva ínhibítory proteázy HCV vstúpili do klinických skúšok,konkrétne BILN-2061 firmy Boehringer Ingelheim, opísaný vo W 0 0059929, a VX-950 firmy Vcrtex, opísaný vo W 0 0387092. Rad podobných peptidomimetických ínhibítorov proteáz HCV bol taktiež navrhnutý v akademickej a patentovej literatúre. Pre veľkú väčšinu takýchto peptidomimetík zo stavu techniky je spoločná prítomnosť derivátu L-prolínu v polohe P 2 inhibítora a interakcía s podmiestom S 2 proteázového enzýmu HCV. V prípade BILN-2061 je L-prolín substituovaný v polohe 4 chinolinetorom, zatial čo VX-950 má na L-prolínový kruh nakondenzovaný karbocyklický kruh. Väčšina peptidomimetík navyše obsahuje ďalšie deriváty L-aminokyselín peptidicky naviazané v polohe P 3, pričom mnohé navrhnuté ínhibítory obsahujú taktiež ďalšie deriváty L-aminokyselín nachádzajúcich sa V P 4,PS a P 6.0004 Už bolo zistené, že dlhodobé podávanie BILN-2061 alebo VX-950 vyselektuje mutanty HCV, ktoré sú odolné voči príslušnému liečivu, takzvané drug escape (liečivu unikajúce) mutanty. Tieto drug escape mutanty majú charakteristické mutácie V genóme proteázy HCV, hlavne Dl 68 V, Dl 68 Y a/alebo Al 65 S. Liečebné prístupy u HCV teda budú musiet byt podobné líečeníu HIV, kde taktiež ľahko vznikajú drug escape mutanty. Pretobudú stále potrebné ďalšie liečivá s rôznymi proñlmi odolnosti, aby sa pacientom, u ktorýchdošlo kzlyhaniu liečby, poskytli liečebné možnosti, a vbudúcnosti bude pravdepodobne normou kombinovaná terapia viacerými liečivami, i v prípade liečby prvej línie.0005 Skúsenosť s liečivami pre HIV, a hlavne inhibitormi proteázy HIV, ďalej zdôraznila to, že suboptimálne farmakokinetiky a zložité dávkovacie režimy vedú rýchlo k nechceným zlyhaniam z hľadiska kompliancie. To zase znamená, že priemerná koncentrácia za 24 hodín(minimálna plazmatická koncentrácia) pre príslušné liečivá pri režime HIV často na značné časti dňa klesá pod prahovú hodnotu C 90 alebo EDgo. Priememá hladina za 24 hodín aspoň vo výške IC 5 o, a reálnejšie, C 90 alebo EDgo sa považuje za nevyhnutnú pre spomalenie vývoja drug escape mutantov a dosiahnutie nevyhnutných farmakokinetík a metabolizmu liečiva,umožňujúcich také priemerné hladiny, predstavuje zložitý problém pri vývoji liečiva. Silno peptidomimetická povaha inhibítorov proteázy HCV zo stavu techniky s viac peptidovými väzbami v prirodzenej konfigurácii kladie účinným dávkovacím režimom prekážky z hľadiska0006 V súlade s prvým aspektom vynálezu sa poskytujú zlúčeniny vzorca VIR 2 je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej zhalogénu, oxoskupiny, nitrilovej skupiny, azidoskupiny, nitroskupiny, C 1 Cóalkylu, Co-Cgalkylkarbocyklylu, Co-Cgalkylheterocyklylu, skupiny NH 2 C(0)-, skupiny YNRaRb, skupiny Y-ORb, skupiny Y-C(O)Rb, skupiny Y-(CO)NRaRb, skupiny YNRaC(O)Rb, skupiny YNHSOpRb, skupiny Y-S(O)pRb, skupiny Y-S(0)NRaRb,skupiny Y-C(O)ORb a skupiny Y-NRaC(O)ORbY je nezávisle väzba alebo Cl-CgalkylénRa je nezávisle H alebo Cj-CgalkylRb je nezávisle H, Cx-Caalkyl, Co-Cgalkylkarbocyklyl alebo Cg-CgalkylheterocyklylM je skupina CR 7 RTR 7 je Cj-Cgalkyl, Co-CgalkylCg-Cycykloalkyl alebo Cg-Cóalkenyl, z ktorých ktorýkoľvek je prípadne substituovaný 1-3 atómami halogénov, alebo aminoskupinou, skupinou -SH alebo Co-Cgalkyl-cykloalkylovou skupinou, alebo R 7 je skupina JR 7 je H alebo spoločne so skupinou R 7 tvoria Cg-Cgcykloalkylový kruh, prípadne substituovaný skupinou R, kdeR je Cl-Cóalkyl, Cg-Cscykloalkyl, Cg-Cgalkenyl, z ktorých ktorýkoľvek môže byť prípadne substituovaný halogénom alebo RT je skupina JRz je H, alebo spoločne s uhlíkom označeným hviezdičkou tvorí oleñnovú väzbuR 8 je kruhový systém obsahujúci l alebo 2 nasýtené, čiastočne nasýtené alebo nenasýtené kruhy, z ktorých ktorýkoľvek obsahuje 4-7 atómov v kruhu a z ktorých ktorýkoľvek obsahuje 0 až 4 heteroatómy vybrané z S, O a N, pričom kruhový systém je prípadne oddelený od W Cj-Cgalkylovou skupinou pričom akákoľvek zo skupín R 8 môže byť prípadne mono-, dialebo tri- substituovaná skupinou R 9, kdeR 9 je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z halogénov, oxoskupiny, nitrilovej skupiny, azidoskupiny, nitroskupíny, Cl-Cgalkylu, Co-Cgalkylkaibocyklylu, CoCgalkylheterocyklylu, skupiny NH 2 CO-, skupiny Y-NRaRb, skupiny Y-O-Rb, skupiny YC(O)Rb, skupiny Y-(CO)NRaRb, skupiny Y-NRaC(O)Rb, skupiny YNHSOpRb,skupiny Y-S(O)Rb, skupiny Y-S(O)NRaRb, skupiny Y~C(O)ORb a skupiny YNRaC(O)ORb kde Raje Ra, za tej podmienky, že, pokiaľ W je skupina -S- alebo skupina 0-, R 8 je Co-Cgalkylaryl alebo Co-Cgalkylheteroaryl, Y je väzba a Rb je H alebo Cl-Caalkyl,potom Ra je Ra alebo Cl-Côalkyl a kde uvedená karbocyklylová alebo heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná skupinou Rm kdea 1 kyl)su 1 fonyl, skupina N 02, skupina OH, skupina SH, halogén, halogénalkyl, karboxyl, amidoskupina, Rx je H alebo Ci-Cs alkyl alebo Rx je skupina JT je skupina -CHR- alebo skupina -NRd-, kde Rd je H, Ci-Cgalkyl alebo Rd je JR je H, Ci-Cóalkyl, Co-Cgalkylkarbocyklyl, Co-Cgalkylheterocyklyl, z ktorých ktorýkoľvek môže byť substituovaný halogénom, oxoskupinou, nitrilovou skupinou, azidoskupinou, nitroskupinou, Ci-Cóalkylom, Co-Cgalkylkarbocyklylom, Co-Cgalkylheterocyklylom,skupinou NH 2 CO-, skupinou Y-NRaRb, skupinou Y-O-Rb, skupinou Y-C(O)Rb, skupinou Y-(CO)NRaRb, skupinou Y-NRaC(O)Rb, skupinou YNHSOpRb, skupinou Y-S(O)Rb,skupinou Y-S(O),NRaRb, skupinou Y-C(O)ORb, skupinou Y-NRaC(O)ORb alebo RJ, pokial je prítomná, je jeden 3 až IO-členný nasýtený alebo čiastočne nenasýtený alkylénový reťazec, tiahnuci sa od cykloalkylu R 7/RT, alebo od atómu uhlíka, na ktorý je skupina R 7 naviazaná, k jednej zo skupín Rd, Rj, Rx, Ry alebo R za vytvorenia makrocyklu, tento reťazec je prípadne prerušený jedným až tromi heteroatómami nezávisle vybranými z skupiny -O~, skupiny -S- alebo skupiny -NRn-, a kde 0 až 3 atómy uhlíka v reťazci sú prípadne substituované skupinou RM kdeR je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, Ci-Cgalkylu, Ci-Cóhalogenalkylu,Ci-Cgalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu, aminoskupiny, oxoskupiny, tioskupiny a CiC 5 tioalkyluR je H, Ci-Csalkyl, Co-Cgalkylkarbocyklyl, Co-C 3 alkylheterocyklyl, z ktorých ktorýkoľvek môže byť substituovaný halogénom, oxoskupinou, nitrilovou skupinou, azidoskupinou, nitroskupinou, Ci-Cs alkylom, Cg-Cgalkylheterocyklylom, Co-Cgalkylkarbocyklylom, skupinou NH 2 CO-, skupinou Y-NRaRb, skupinou Y-O-Rb, skupinou Y-C(O)Rb, skupinou Y-(CO)NRaRb, skupinou Y-NRaC(O)Rb, skupinou YNHS(O)pRb, skupinou Y-S(O)Rb, skupinou Y-S(O)pNRaRb, skupinou Y-C(O)ORb, skupinou Y-NRaC(0)ORbG je skupina -O-, skupina -NRy-, skupina -NRjNRj Ry je H, C|-C 3 alkyl alebo Ry je skupina J

MPK / Značky

MPK: A61P 31/00, C07D 401/00, C07D 487/00, C07D 245/00, C07D 417/00, A61K 31/47, C07K 5/00

Značky: serinproteázy, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/158-e6720-inhibitory-ns-3-serinproteazy-hcv.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory NS-3 serinproteázy HCV</a>

Podobne patenty