Benzimidazolové kanabinoidné antagonisty nesúce substituovanú heterocyklickú skupinu

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka nových benzimidazolových zlúčenín vzorca (I). ktore majú selektívne agonistické vlastnosti voči kanabinoidnému receptoru 2, farmaceutických kompozícii zahŕňajúcich tieto zlúčeniny, chemických procesov na prípravu týchto zlúčenín a ich použitia pri liečení ochorení spojených so sprostredkovanim kanabinoidných receptorov u živočíchov, obzvlášť u ľudí.Farmakologickć účinky klasických kanabinoidov, ako je kanabinoid Ag-tetrahydrokanabinol(Ag-THC) získaný z marihuany, sú vyvolané prostredníctvom interakcií so špeciñckými kanabinoidnými receptormi v tele. Zatiaľ sa charakterizovali dva kanabinoidné receptory CBl, receptor nájdený v mozgu cicavcov a v periférnych tkanivách, a C 132, receptor nájdený prevažne v periférnych tkanivách. Zistilo sa, že zlúčeniny, ktoré sú agonistami alebo antagonistami jedného alebo oboch týchto receptorov, poskytujú množstvo rôznych farmakologických účinkov. Existuje značný záujem o vývoj kanabinoidných analógov, ktore majú selektívnu CB 2 agonistickú aktivitu, pretože sa predpokladá, že vysoká selektivlta voči receptoru C 82 môže ponúknuť cestu, ako využít priaznivý účinok agonistov receptora CB a vyhnúť sa pritom nepriaznivým účinkom spojeným s kanabinoidnými štruktúrami (pozri napríklad Expert Opinion on Investigational DrugsSpis W 0-2006/048754 opisuje deriváty sulfonylbenzimidazolu, ktoré majú agonistickú aktivitu voči CBZ.Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa štruktúme líšia od uvedených zlúčenín známych z doterajšieho stavu techniky prítomnosťou heterocyklického zvyšku na sulfonylovej skupine, ktorý je vždy substituovaný.Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú neočakávane väčší podiel agonizmu voči CB 2 než voči CBl, než je tomu u zlúčenín známychdoterajšieho stavu techniky. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú teda selektívnejšími agonistami C 82 než zlúčeniny z do~terajšieho stavu techniky uvedene v spise WO-2006/0487 S 4.Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín vzorca (l)ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami a ich stereochemicky izomérnych fo riem, kde nje cele číslo l alebo 2 R je cançy 1C ealkyl substituovaný l, 2 alebo 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z množiny halogén, hydroxyskupina, CHaIkyI, C alkyloxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina a mono- alebo di(C HalkybaminoskupinaC malkyl substituovaný cyklickou skupinou zvolenou z množiny Cygcykloalkyl, oxoCygcykloalkyl, C 5.gcykloalkenyl, bicyklo 2.2.lhept-Z-enyl. bicyklo 2.2.2 oktanyl a bicyklo 3.l.lheptanyl,kde uvedená cyklická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi,z ktorých každý je nezávisle zvolený z množiny halogén, hydroxyskupina, Cmalkyl,C Malkyloxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, NRSR alebo CONRsRó, kde R 5 a R 6 súnezávisle zvolené z vodíka alebo Cmalkylu aleboCmalkyl substituovaný heterocyklom zvoleným z množiny pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1,1-dioxotetrahydrotiopyranyl, l,3 dioxolanyl, l,4 dioxolanyl, 1,3 dioxanyl, 5-oxopyrolidin-2-yl alebo 2-oxooxepanyl kde uvedený heterocyklus je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých každý je nezávísle zvolený z množiny Cmalkyl, polyhalogénCjaalkyl, halogén. hydroxyskupina, Cmalkyloxyskupina, kyanoskupina, tritluórmetyl, CORS, COORS, C 0 NR 5 R 6, SOQRS, kde R 5 a R sú nezávisle zvolené z vodíka alebo (ŤHalkylu alebo polyhalogénCj 4 alkylu R 1 je CmalkylCmalkyl substituovaný l, 2 alebo 3 substitucntmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z množíny halogém hydroxyskupina, Claalkyl. C 3.(C)l(l 0 ílll(yl, Cmalkyloxyskupina. polyhalogćn(Ímalkyloxyskupina. tritlučwrmetyl. kyanoskilpina. nitroskupina, NR 7 R 8, CONR 7 R 8 alebo Nncokĺ kde R 7 a R sú nezzivislc zvolenievodíka, Cl 4 alkvlu alebo polyhalogćiKÍalkyluzeyklická skupina zvolená z množiny pyrolidinyl. piperidínyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl. tetrahydropyranyl. l,3 diçvxolanyl, l.3 dioxanv 1, 1,4 dioxanyl, 5-oxopyrolidin-2-yl,bicyklo 2.2.lhept-2-enyl a bicyklo 3.1.1 heptanyl kde uvedená cyklická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi. 2 ktorých každý je nezávisle zvolený z Cmal kylu, halogénu, hydroxyskupiny, C alkyloxyskupiny alebo Iriñuórmetylu R 3 je vodík, halogén, Claalkyl, Cmalkyloxyskupina, trifluórmetyl alebo kyanoskupina R je heteroarylheteroaryl je zvolený z množiny N-oxypyridinyl, N-oxypyridazinyl, N-oxypyrimidinyl alebo N-oxypyrazinylalebo je zvolený z množiny furanyl, tiofenyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, tiazolyl,triazolyl. tetrazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl. oxadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl. pyrazinyl, triazinyl, N-oxypyridinyl, N-oxypyridazinyl, N-oxypyrimidinyl, N-oxypyrazinyl alebo 2-oxo-l,2-dihydropyridinyl, pričom každý z nich je substituovaný l. 2 alebo 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zmnožiny halogćn hydroxyskupina Claalkyl Cyócykloalkyl CM-alkenyl Cwalkenyl substítuovaný 1 alebo 2 substituentmi zvolenými z halogćnu Cgbalklnyl Cmalkinyl substituovaný Cmalkyloxyskupinou Cmalkyloxyskupina CjąalkyloxyCjaalkylą polyhalogénClaalkyl polyhalogénCjąalkyloxyskupina kyanoskupina nitroskupina NRORW RH-karbonyl RH-SOg-L Claalkyl substituovaný hydroxysktxpinou,NRQRM, RH-karbonylom alebo RH-SOy oxadiazolyl. prípadne substituovaný Cjaalkylom. polyhalogénC| 4 alkylom alebo C 3.ç,-cyk 10 alkylom dioxolanyl. pripadne substituovaný 1 alebo 2 CHaIkylmi Claalkyloxyskupina substituovaná hydroxyskupinou, Cmalkyloxyskupinou,Cj.4 alkylkarbonylaminoskupinou, C 1.jalkyloxykarbonylaminoskupinoLL aminoskupinou, di(C 4 alkylkuninoskupinou alebo morľolinyloln C 1.ialkylkarbonylaminoCj.ąalkylaminoskupinznkde R a R 1 sú nezavisle od seba zvolené z množiny vodík, Cjaalkyl.kde R 9 a R spolu s atómom dusíka nesúcim R 9 a RW, môžu tvoriť pyrolidinylovýpiperidinylový, piperazinylový alebo morfolinylový kruh akde R je CHalkyI, Cjąalkyloxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di(CalkyD-aminoskupina, (hydroxyCalkybaminoskupina, (CjąalkyloxyC 4 alkyl)aminoskupina, di(C 4-alkyl)aminoCalkyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, V-metylpiperazinyl alebo Cjualkyl substituovaný hydroxyskupinou, Cmalkyloxyskupinou, trilluónnetylom,C.4 alkyloxyC 1.4 alkylom, pyrolidinylom, piperidinylom, morfolinylom, N-metylpiperazinylomalebo Z-oxoimidazolidin-l-ylom. Výrazy použité v predchádzajúcich deñníciách majú nasledujúce významy halogén je všeobecne pomenovanie pre fluór, chlór, bróm a jódCpąalkyl znamená nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, l-metyletyl, 2-metylpropyl a podobneC 2-g,alkyl znamená nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré majú 2 až 6 atómov uhlíka, ako je napriklad etyl, propyl, butyl, l-metyletyl, Z-metylpropyl,Z-metylbutyl, pentyl, hexyl a podobneCmalkyl zahŕňa Cmalkyl a jeho vyššie homológy, ktoré majú 7 až 8 atómov uhlíka, ako je na príklad heptyl, etylhexyl, oktyl a podobnepolyhalogénCjąalkyl sa definuje ako polyhalogěnsubstiluovaný CHalkyl, obzvlášť CMalkylC Malkenyl znamená uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú jednu dvojitú väzbu. a ktoré majú 2 až 6 atómov uhlíka. ako je napríklad etenyl. Z-propenyl. 3-butenyl, 2-butenyl, Q-penleríyl. 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-hexenyl. 2-hexenyl a podob UCI(Šuąílkenyl znamená uhľovodíkovć zvyšky s priamym alebo rozvctveným reťazcoín, ktoré obsa hujú jednu dvojilú väzbu. a ktoré majú 3 až 6 atómov uhlíka. ako je napríklad Z-propenyl.

MPK / Značky

MPK: C07D 401/00, A61K 31/4164, C07D 413/00, C07D 409/00, A61P 9/00, C07D 405/00, C07D 403/00

Značky: heterocyklickú, skupinu, kanabinoidné, nesúce, benzimidazolové, antagonisty, substituovanú

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/152-e7163-benzimidazolove-kanabinoidne-antagonisty-nesuce-substituovanu-heterocyklicku-skupinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Benzimidazolové kanabinoidné antagonisty nesúce substituovanú heterocyklickú skupinu</a>

Podobne patenty