Deriváty pyrazolochinolínu ako inhibítory PDE9

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetný vynález sa týka derivátov pyrazolochinolínu, ktoré majú inhibičnú aktivitu voči fosfodiesteráze 9 (PDE 9), a ich farmakologicky prijateľných solí a farmaceutických aplikácií týchto látok. i0002 O cyklickom monofosfátguanozíne (ďalej označovaný ako cGMP), ktorý ñlnguje ako druhý posol v bunkách je známe, že hrá dôležitú úlohu v rôznych fyziologických funkciách,vrátane funkcie učenia a pamäti.0003 Na postsynaptickom mieste mozgových nervových spojení aktivuje oxid dusnatý(ďalej len N 0) biosyntetizovaný pomocou syntetázy oxidu dusnatého, guanylátcyklázu, čo je cGMP syntetáza. Aktivovaná guanylátcykláza biosyntetizuje cGMP z guanozíntrifosfátu. cGMP aktivuje proteínovú kinázu závislú od cGMP (ďalej len PKG), aby fosforylovala rôzne proteíny, ktoré sa zúčastňujú plasticity synapsií. O aktivácii kaskády NO/cGMP/PKG je známe, že sa zúčastňuje indukcie plasticity synapsií (dlhodobej potenciácie, ďalej označovanej ako LTP) V hipokampe, známom ako neurálny substrát pre funkcie učenia a pamäti (napríklad, pozri nepatentová literatúra 1). O liečivách aktivujúcich prenos signálu kaskády je známe, že zlepšujú LTP v hipokampe a funkcie učenia zvierat, zatiaľ čo o liečive inhibujúcom kaskádu je známe, že má opačný účinok (nepatentová literatúra 2). Preto sa z týchto zistení očakáva, že zvýšenie cGMP v mozgu povedie k zlepšeniu funkcií učenia a pamäti.0004 cGMP je metabolizovaný na 5-GMP, ktorý nemá žiadny účinok aktivácie PKG fosfodiesterázy (ďalej len PDE). 0 PDE je známe, že má ll rodín, a vie sa, že PDE 9 metabolizuje špecificky cGMP, a že je exprimovaná v mozgu, slezine, tenkom čreve a podobne (pozri napríklad nepatentová literatúra 3). To znamená, že pri inhibícii PDE 9 sa predpokladá zvýšenie cGMP V mozgu. Uvádza sa, že inhibítor PDE 9 v skutočnosti zvyšuje LTP hipokampu, a zlepšuje funkcie učenia a pamäti v teste rozpoznávania nových objektov/teste pasívneho únikového učenia a podobne u zvierat (nepatentová literatúra 4). Klinicky klesá aktivita guanylátcyklázy a možnosť zníženia hladiny cGMP je indikovaná vo vrchnej spánkovej kôre pacientov s Alzheimerovou chorobou (nepatentová literatúra 5). Ztohto dôvodu je pri PDE 9 možnosť, že má mnoho úzkych súvislostí s patológiouneurodegeneratívnych ochorení a psychiatrických ochorení, najmä s patologickými zmenami kognitívnych dysfunkcií a podobne pri Alzheimerovej chorobe, ako je napríklad Alexandrova choroba, Alpersova choroba, Alzheimerova choroba, amyotroñcká laterálna skleróza (ALS známa ako Lou Gehrigova choroba alebo ochorenie motorických neurónov), ataxiateleangiektázia, Battenova choroba (taktiež známa ako Spielmeyer-Vogt-Sjogrenova choroba), Binswangerova demencia (subkortilcálna angiosklerotická encefalopatia), bipoláma porucha, bovinná spongiformná encefalopatia (BSE), Canavanova choroba, chemoterapiou indukovaná demencia, Cockaynov syndróm, kortikobazálna degenerácia, CreutzfcldtJakobova choroba, depresia, Downov syndróm, degenerácia frontotemporálneho laloku0005 V poslednom čase je známa nasledujúca zlúčenina, ktorá má inhibičnú aktivitu vočiPDE 9 a má svoj účel pri prevencii alebo liečbe Alzheimerovej choroby (patentová literatúra0006 Vyššie uvedená zlúčenina je derivátom pyrazolopyrimidínu a zlúčenina, ktorá máštruktúru celkom odlišnú od pyrazolochinolínovej kostry.V ktorej kruh A je benzénovým kruhom alebo podobným a R 6 je priama väzba alebo tak podobne.Napriek tomu kruh B vo vyššie uvedenej zlúčenine znamená benzénový kruh alebo podobný. I keď sa uvádza, že vyššie uvedená zlúčenina má inhibičnú aktivitu voči PDE 4 a používa sa na rôzne typy zápalových ochorení, neexistuje žiadny opis ani implikácia inhibičnej aktivity voči PDE 9 a podobným.0008 Ako zlúčeniny, ktoré majú inhibičnú aktivitu voči PDE 9, sú známe nasledujúce0009 Ktorákoľvek z vyššie uvedených zlúčenín je derivátom chinoxalínu, a je to zlúčenina,ktorá má štruktúru celkom odlišnú od pyrazolochinolínovej kostry. 0010 Ako zlúčenina, ktorá má pyrazolochinolínovú kostru, a ktorá má inhibičnú aktivituvoči PDE 9, je známa nasledujúca zlúčenina, opísaná v patentovej literatúre 5.v ktorej buď R 1 alebo R 2 je skupina predstavovaná vzorcomj( b, (II) R o 0011 Štruktúra vyššie uvedenej zlúčeniny je obmedzená V R 1 a R 2, a teda táto zlúčenína jezlúčeninou, ktorá má štruktúru celkom odlišnú od zlúčeniny podľa predmetného vynálezu.0013 nepatentová literatúra l Domek-Lopacinska a kol., Cyclic GMP metabolism and its role in brain physiology, J Physiol Pharmacol., zv. 56, Suppl 2 str. 15-34,2005 nepatentová literatúra 2 Wang X., Cyclic GMP-dependent protein kinase and cellular signaling in the nervous system, J. Neurocem., zv. 68, str. 443-456, 1997 nepatentová literatúra 3 Fisher a kol., Isolatíon and characterization of PDE 9 A, a novel human cGMP-speciñc phosphodiesterase, J. Biol. Chem., zv. 273 str. 1555915564, 1998 nepatentová literatúra 4 van der Staay a kol., The novel selective PDE 9 ínhibitor BAY 73-6691 ímproves leaming and memory in rodents, Neuropharmacology, zv. 55 str. 908-9182008 nepatentová literatúra 5 Bonkale a kol., Reduced nitric oxide responsive solubleguanylyl cyclase activity in the superior temporal cortex of patients with Alzheimers

MPK / Značky

MPK: A61K 31/506, A61P 25/28, C07D 471/04, A61K 31/444, A61P 43/00, A61K 31/437

Značky: deriváty, inhibitory, pyrazolochinolínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/152-e20928-derivaty-pyrazolochinolinu-ako-inhibitory-pde9.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty pyrazolochinolínu ako inhibítory PDE9</a>

Podobne patenty