Aptamérové terapeutiká užitočné na liečenie porúch súvisiacich s komplementom

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa vo všeobecnosti týka oblasti nukleových kyselín a konkrétnejšie aptamérov. ktoré sú schopné viazať sa na C 5 proteín komplementového systému, ktoré sú užitočné ako terapeutiká a diagnostické látky pri srdcových, zápalových a autoimunitných poruchách súvisiacich s komplementom, pri ischemickom reperfúznom poškodení a/alebo iných chorobách alebo iných poruchách na ktorých sa môže podieľať C 5 sprostredkovaná aktivácia komplementu. Vynález sa ďalej týka materiálov a spôsobov na podávanie aptamérov. ktoré sú schopné viazať sa na C 5 proteín komplementového systému.0002 Aptaméry sú nukleokyselínové molekuly so špecifíckou väzobnou afínítou voči určitým molekulám,prostredníctvom iných interakcií ako je klasické Watson-Crickovo párovanie báz.0003 Aptaméry, podobne ako peptidy generované fágovým displejom alebo monoklonálne protilátky(MAbs), sú schopné špecificky sa víazať na vybrané ciele a modulovať aktivitu cieľa, napr. prostredníctvom naviazania sa môžu aptaméry blokovať fungovanie svojich cieľov. Prostredníctvom in vitro selekčného procesu zo zásob náhodných sekvencií oligonukleotidov boli aptaméry generované pre viac ako 100 proteínov. vrátane rastových faktorov, transkripčných faktorov, enzýmov, imunoglobulinov a receptorov. Typický aptamér má veľkosť 10-15 kDa (30-45 nukleotidov), viaže sa na svoj cieľ so sub-nanomolámou afínítou a rozlišuje medzi blízko príbuznými cieľmi (napr. aptaméry sa typicky nebudú viazať na iné proteiny z rovnakej génovej rodiny). Séria štúdií dokázala, že aptaméry sú schopné využívať rovnaké typy väzobných interakcií (napr. vodíkové väzby, elektrostatickú komplementaritu, hydrofóbne kontakty, priestorovú exklúziu), ktoré podmieňujú afinítu a špeciticitu v komplexoch protilátka-antigén.0004 Aptaméry majú určitých počet požadovaných charakteristík na použitie ako terapeutíká a diagnostiká,ktoré zahŕňajú vysokú špecítícitu a añnitu, biologickú účinnosť a vynikajúce fannakokinetické vlastnosti. Okrem toho ponúkajú špecifické konkurenčné výhody oproti protílátkam a iným proteínovým biologikám, ako napriklad0005 1) Rýchlosť a kontrola. Aptaméry sa produkujú ,výlučne in vitro procesom, čo umožňuje rýchlegenerovanie iniciačných vedúcich sekvencií, vrátane terapeutických vedúcich sekvencií. In vitro selekciaumožňuje presnú kontrolu špeciñcity a afinity aptaméru a umožňuje generovanie vedúcich sekvencií, vrátane vedúcich sekvencií proti toxickým aj netoxickým cieľom.0006 2) Toxicita a imunogénnosť. Aptaméry, ako trieda zlúčenín, vykazujú len malú alebo žiadnu toxicitu alebo imunogénnosť. Pri chnonickom podávaní aptaméru potkanom alebo svíšťom vo vysokých dávkach (10 mg/kg denne počas 90 dní) sa nepozorovala žiadna toxicita, pri použití žiadnej klinického, bunkového alebo biochemického parametra. Zatiaľ čo účinok mnohých monoklonálnych protilátok môže byť výrazne obmedzená imunitnou reakciou na samotné protilátky, pričom je extrémne ťažké vyvolať protilátky proti aptamérov,najpravdepodobnejšíe preto. lebo aptaméry sa nedajú prezentovať T-bunkami prostredníctvom MHC a imunitná reakcia je vo všeobecnosti trénovaná na to, aby nerozoznávala nukleokyselínové íragmenty.0007 3) Podávanie Zatiaľ čo najnovšie registrované protilátkové terapeutiká podávajú intravenóznou infúziou(typicky 24 hodiny), aptaméry sa môžu podávať subkutánnou injekciou (v štúdiách na opícíach bola biologická dostupnosť aptaméru pri subkutánnom podaní 80 (Tucker a spol., J. Chromatography B. 732 203-212,1999. Tento rozdiel je primárne spôsobený nízkou rozpustnosťou MAbs a teda pri väčšine terapeutických MAbs je nutné podávať velké objemy. Vzhladom na dobrú rozpustnosť (15 O mg/mL) a nízku molekulárnu hmotnosť (aptamér 10-50 kDa protilátka 150 kDa), je možné týždennú dávku aptaméru podávať injekciou v objeme nižšom ako 0,5 ml. Navyše, malé veľkosť aptamérov umožňuje, aby penetrovali do oblasti, ktoré majú užšiu konformáciu, kde sa nedostanú protilátky ani protílátkové íragmenty, čo predstavuje ďalšiu výhodu terapeutických alebo profylaktických látok na báze aptamérov.0008 4) Možnosť upravovať rozsah produkcie a náklady Terapeutické aptaméry sa syntetizujú chemicky a teda sa dá jednoducho upravovať rozsah produkcie podľa potreby. Zatiaľ čo ťažkostí pri zvyšovaní rozsahu produkcie sú v súčasnosti Iimitujúcim faktorom dostupnosti niektorých biologík a náklady na produkciu proteínov vo veľkom meradle sú enormné, jediný syntetizátor oligonukleotidov vo veľkom meradle je schopný vyprodukovať až 100 kglrok a vyžaduje relatívne nízke počiatočné investície. Súčasné výrobné náklady na syntézu aptaméru V kílogramovom rozsahu sa odhadujú na 500 /g, čo je porovnateľné s vysokooptimalizovanými protilátkami. Vdaka vylepšeniam výrobného procesu sa dá očakávať, že výrobné náklady sado piatich rokov znížia na .100 /g.-2 0009 5) Stabilita. Terapeutické aptaméry sú silné z chemického hľadiska. sú prispôsobené na to, aby si zachovali aktivitu aj potom ako sa vystavia takým faktorom, ako sú teplo a denaturačné látky a môžu sa skladovať dlhé obdobie ( 1 rok) pri izbovej teplote vo forme lyotilizovaných práškov.0010 Komplementový systém zahŕňa súbor najmenej 20 plazmatických a membránových proteínov, ktoré pôsobia spoločne v regulovanom kaskádovom systéme, aby tak atakovali extracelulárne formy patogénov(napr. baktérie). Komplementový systém zahŕňa dve odlišné enzymatické aktivačné kaskády. klasickú a altematívnu dráhu (obrázok 1), a neenzymalickú dráhu známu ako dráha atakujúca membrány.0011 Prvá enzymaticky aktivovaná kaskada, znama ako klasická dráha, zahŕňa niekolko komponentov, C 1,C 4, C 2, C 3 a C 5 (uvedené sú v poradí, v akom pôsobia v tejto dráhe). K iniciácii klasickej dráhy komplementového systému dochádza po naviazanl a aktivácii prvého komplementového komponentu (C 1) na imunitný aj neimunitný aktivátor. C 1 zahŕňa od vápnika závislý komplex komponentov, C 1 q, C 1 r a C 1 s, a aktivuje sa prostredníctvom viazania C 1 q komponentu. C 1 q obsahuje šesť identických podjednotiek a každá podjednotka obsahuje tn reťazce (A, B a C reťazce). Každý reťazec má globulárnu hlavovú oblasť, na ktorú sa pripája kolagénu podobný chvost. K naviazaniu a aktivácii C 1 q prostredníctvom komplexov antigén-protilátka dochádza cez C 1 q skupinu hlavovej oblasti. Množstvo neprotilátkových C 1 q aktivátorov, vrátane proteínov,lipidov a nukleových kyselín, sa viaže a aktivuje C 1 q prostredníctvom špeciálneho miesta v kolagénu podobnej stonkovej oblasti. Clqrs komplex potom katalyzuje aktiváciu komplementových komponentov C 4 a C 2,vytvárajúci tak C 4 bC 2 a komplex, ktorý funguje ako C 3 konvertáza.0012 Druhá enzymaticky aktivovaná kaskáda, známa ako altematívna dráha, je rýchla, od protilátky závislá cesta na systémovú aktiváciu a amplitikáciu komplementu. Táto altematívna dráha zahŕňa niekoľko komponentov, C 3, Faktor B a Faktor D (uvedené v takom poradí, v akom pôsobia v tejto dráhe). Aktivácia altematívnej dráhy nastáva, keď sa C 3 b, proteolyticky poštiepená forma C 3, naviaže na aktivačný povrchový agens, akým je napríklad baktérie. Faktor B sa potom naviaže na C 3 b a poštiepi sa Faktorom D, člm vzniká aktívny enzým, Ba. Enzým Ba potom štiepi ešte viac C 3, čím sa generuje viac C 3 b, člm sa extenzlvne produkujú depozity C 3 b-Ba komplexov na aktivačnom povrchu.0013 Takže aj klasická, aj alternatívna komplementová dráha produkujú C 3 konvertázy, ktoré rozdeľujú faktor C 3 na 03 a a C 3 b. V tomto bode sa obe C 3 konvertázy zastavujú do C 5 konvertáz (C 4 b 2 a 3 b a C 3 b 3 bBb). Tieto komplexy následne štiepia komplementový komponent C 5 na dva komponenty C 5 a polypeptid (9 kDa) a C 5 b polypeptid (170 kDa). C 5 a polypeptid sa viaže na receptor spojený so 7-transmembránovým G-proteínom. ktorý bol pôvodne asociovaný s Ieukocytmi a teraz je o ňom známe, že sa exprimuje v rôznych tkanivách,vrátane hepatocytov a neurónov. C 5 a molekula je primámym chemotaktickým komponentom humánneho komplementového systemu a je schopný spúšťať rôzne biologické reakcie, vrátane Ieukocytovej chemotaxie,kontrakcie hladkých svalov, aktivácie vnútrobunkových signalizačných dráh, neutroñIno-endoteliálnej adhézie,uvoľňovania cytokínov a lpidových mediátorov a vytvárania oxidantu.0014 Väčší C 5 b fragment sa postupne viaže na ďalšie komponenty komplementovej kaskády, C 6, C 7, C 8 a C 9, člm sa vytvára C 5 b-9 membrány atakujúci komplex (MAC). C 5 b-9 MAC môže priamo Iyzovať erytrocyty a vo väčších množstvách Iyzuje leukocyty a poškodzuje tkanivá, ako sú svaly, epiteliálne a endoteliálne bunky. V sublytických množstvách môže MAC stimulovať upreguláciu adhéznych molekúl, zvyšovať vnútrobunkovú koncentráciu vápnika a uvoľňovať cytokiny. Okrem toho môže C 5 b-9 MAC stimulovať bunky, ako napríklad endoteliálne bunky a krvné doštičky. bez toho, aby spôsoboval lýzu buniek. Nelytické účinky C 5 a a C 5 b-9 MAC sú niekedy dosť podobné.0015 Hoci má komplementový systém dôležitú úlohu pri udržiavaní zdravia, potenciálne môže spôsobovať alebo sa podieľať na určitých ochoreniach. Komplementový systém sa napríklad môže podieľať na vedľajších účinkoch súvisiacich s koronárnym arteriálnym bypassovým graftovým (CABG) zákrokom, na početných obličkových, reumatologických, neurologických, dermatologických, hematologických cievnych/pľúcnych,alergických, infekčných stavoch, a na ochoreniach a/alebo stavoch súvisiacich s biokompatibilitou/šokom a diabetickú retinopatiu. Komplementový systém nemusi nevyhnutne spôsobovať len chorobný stav, ale môže byť jedným z niekoľkých faktorov, ktoré sa podieľajú na patogenéze.0016 Fitch a spol., Circ. 1002499-506 (1999), testovali účinky anti-C 5 jednoreťazcového protilátkového fragmentu, Pexelizumabu, na pacientov, ktorý sa podrobili koronárnemu arteriárnemu bypassovému graftovému zákroku s kardiopulmonárnym bypassom (CPB). Jednotlivým pacientom sa podával Pexelizumab v 10 ~minútovej, jedno-bolusovej dávke, tesne pred CPB, v koncentrácii 0.5 mg/kg, 1,0 mg/kg a 2,0 mg/kg. Kn/né vzorky sa odoberali a testovali na komplementovú aktivitu pred podanlm dávky, 5 minút po podaní dávky, po 5 minútach pri 28 °C, po začiatku zahrievania, po 5 minútach pri 37 °C, až do 7 dní po podaní CPB. Farmakodynamická analýza demonštrovala signifikantnú inhibíciu komplementovej hemolytickej aktivity závislú od dávky. až do 14 hodin pri dávke 2 mg/kg, a aj generovanie prozápalových komplementových vedľajších produktov (sC 5 b-9) sa účinne inhibovalo na dávke závislým spôsobom. Avšak ako už bolo uvedené, protiIátkové terapeutiká majú určité obmedzenia.0017 W 0 99/41271 opisuje spôsob na identiñkáciu a prípravu vysoko-atinitných nukleokyselinových Iigandov komplementových systémových proteínov C 1 q, C 3 a C 5.0018 Z toho vyplýva, že by bolo užitočné mať nové inhibitory komplementového systému na použitie ako terapeutiká a diagnostiká na liečenie porúch súvisiacich s komplementom.0019 Obrázok 1 ilustruje klasickú a altematívnu dráhu komplementového systému.0020 Obrázok 2 schematicky znázorňuje in vitro proces selekcie aptamérov (SELEXTM) zo skupiny oligonukleotidov s náhodnou sekvenciou.0021 Obrázok 3 A ilustruje nukleotidovú sekvenciu a sekundárnu štmktúru anti-C 5 aptaméru (SEQ ID N 0 1),pričom podčiarknuté zvyšky sú buď 2-H pyrimidinové zvyšky. alebo 2-fluoro-pyrimidínové zvyšky, zvyšky v rámiku sú bud Z-fluoro-pyrimidínové zvyšky, alebo 2-OMe-pyrimidinové zvyšky. a zvyšky označené šípkou( ), sú zvyšky, ktoré musia obsahovať 2-tluoro modifikáciu.0022 Obrázok 3 B ilustruje nukleotidovú sekvenciu a sekundámu štruktúru ARC 330 anti-C 5 aptaméru (SEQ lD NO 2), pričom zakrúžkované zvyšky sú 2-H zvyšky, pyrimidinové zvyšky sú 2 ~fluoro substituované a väčšina purinových zvyškov je 2-OMe substituovaných, s výnimkou troch 2-0 H purinových zvyškov znázomených mimo.0023 Obrázok 3 C ilustruje nukleotidovú sekvenciu a sekundámu štruktúru ARC 186 anti-C 5 aptaméru (SEQ ID NO 4), pričom všetkých 21 pyrimidínových zvyškov má 2-fluoro modiñkácie a väčšina purlnov (14 zvyškov) má 2-OMe modifikácie, s výnimkou troch 2-OH purinových zvyškov znázomených mimo.0024 Obrázok 4 ilustruje 40 kD rozvetvený PEG (1 ,3-bis(mPEG-20 kDa) propyl-2-(4-butamid).0025 Obrázok 5 ilustruje 40 kD rozvetvený PEG (1,3-bis(mPEG-20 kDa) propyl-2-(4-butamid) pripojený na 5 koniec aptaméru.0026 Obrázok 6 ilustruje rôzne stratégie na syntézu vysokomolekulámych konjugátov PEG-nukleová kyselina.0027 Obrázok IA je grafom, ktorý porovnáva na dávke závislú inhibíciu hemolýzy prostrednictvom PEGylovaných antiC 5 aptamérov (ARC 657 (SEQ lD NO 61). ARC 658 (SEQ ID N 0 62) a ARC 187 (SEQ lD N 0 5, s inhiblciou nePEGylovaného anti-C 5 aptaméru (ARC 186 (SEQ ID NO 4. Obrázok 7 B je tabuľka IC 5 o hodnôt pre aptaméry použité v hemolyzačnom teste znázomenom na obrázku 7 A. Obrázok 7 C je grafom, ktorý porovnáva na dávke závislú inhiblciu hemolýzy prostredníctvom PEGylovaných antiC 5 aptamérov ARC 187(SEQ ID NO 5), ARC 1537 (SEQ ID N 0 65), ARC 1730 (SEQ ID N 0 (66) a ARC 1905 (SEQ ID NO 67). Obrázok 7 D je tabuľka IC 5 o hodnôt pre aptaméry použité v hemolyzačnom teste znázomenom na obrázku 7 C. 0028 Obrázok 8 je grafom, ktorý porovnáva percentuálnu inhibíciu hemolýzy prostrednictvom anti-C 5 aptaméru ARC 658 (SEQ ID N 0 62) V makakovom sérovom komplemente a humánnom sérovom komplemente.0029 Obrázok 9 je graf, ktorý znázorňuje viazanie ARC 186 (SEQ lD N 0 4) na purifikovaný C 5 proteín pri 37 C a aj pri izbovej teplote (23 °C), po 15-minutovom inkubovaní.0030 Obrázok 10 je ďalšl graf, ktorý znázorňuje viazanie ARC 186 (SEQ ID NO 4) na purifikovaný C 5 protein pri 37 °C a aj pri izbovej teplote (23 °C), po 4-hodinovom inkubovaní.0031 Obrázok 11 je grafom, ktorý znázorňuje časový priebeh disociácie C 5-ARC 186 komplexu pri 23 °C. 0032 Obrázok 12 je grafom, ktorý znázorňuje časový priebeh ekvilibrácie pri formovaní C 5-ARC 186 komplexu pri 23 °C.0033 Obrázok 13 je grafom, ktorý znázorňuje viazanie sa ARC 186 (SEQ ID NO 4) na C 5 proteín v porovnani s viazanim na proteíny upstream a downstream v rámci komplementovej kaskády.0034 Obrázok 14 je graf, ktorý znázorňuje percento rádioaktívne značeného ARC 186 (SEQ lD NO 4), ktorý viaže C 5 v prítomnosti neznačeného konkurenta ARC 186 (SEQ ID NO 4), ARC 657 (SEQ ID NO 61 ), ARC 6580035 Obrázok 15 je grafom, ktorý znázorňuje množstvo C 5 b komplementového proteínu produkované v krvných vzorkách. ktoré sa inkubovali 5 hodín pri 25 °C a 37 °C v prítomnosti rôznych koncentrácii ARC 1860036 Obrázok 16 je graf, ktorý znázorňuje percento inhibície komplementu prostredníctvom ARC 187 (SEQ ID N 0 5) v prítomnosti zymosanu v neriedenom humánnom sére, citratovanej humánnej plnej kNi alebo v krvi makakov.0037 Obrázok 17 je grafom, ktorý dokazuje, že ARC 657 (SEQ ID N 0 62) úplne inhibuje aktiváciu komplementu (C 5 a) na modeli s slučky s hadičky, akoje opísaný v príklade 1 D.0038 Obrázok 18 je grafom znázorňujúcim disociačné konštanty pre 10. kolo C 5 selekcie. Disociačné konštanty (Kds) sa odhadovali úpravou dát podľa vzťahu naviazaná RNA frakcia amplitúdaKd/(Kd C 5). ARC 520 (SEQ ID NO 70) označuje naivnú neselektovanú dRmY zásobu a označuje prítomnost konkurenta (0.1 mg/ml tRNA, 0,1 mg/ml Iososej spermiovej DNA).0039 Obrázok 19 je grafom, ktorý znázorňuje krivky disociačných konštánt pre C 5 klon. Disociačné konštanty(Kds) sa odhadovali úpravou dát podľa vzťahu naviazaná RNA frakcia ampIitúdďKd/(Kd C 5).0040 Obrázok 20 je grafom znázorňujúcim lcso krivku, ktorá ilustruje inhibičný účinok na hemolyzačnú aktivitu rôznych koncentrácii anti-C 5 aptamérového klonu ARC 913 (SEQ ID NO 75) v porovnani s ARC 1860041 Obrázok 21 ilustruje štruktúru ARC 186 (SEQ ID N 0 5).0042 Obrázok 22 ilustruje štruktúru ARC 1905 (SEQ lD NO 67).0043 Obrázok 23 je tabuľka, v ktorej je načrtnutý experimentálny dizajn prvej štúdie s izolovaným perfuzovaným srdcom.0044 Obrázok 24 je grafom porovnávajúcim tlakovú stopu pre vnútrokomorový tlak v ľavej komore (LV).izolovaného srdca vystaveného humánnej plazme (A) s LVP tlakovou stopou izolovaného srdca vystaveného kontrolnému aptamérovému roztoku (B).0045 Obrázok 25 je grafom, ktorý porovnáva tlakové stopy vnútrokomorového tlaku v ľavej komore (LV) v izolovaných srdciach, ktoré boli vystavené moláme ekvivalentnému, 10 X a 50 X roztoku aptaméru/C 5 (pričom sa predpokladá, že približne 500 nM koncentrácia C 5 je v normálnej, nenariedenej humánne plazme).0046 Obrázok 26 je grafom, ktorý porovnáva zmeny pulzu. vyjadrené v úderoch za minútu (bpm) u izolovaných myšacích sŕdc po ich vystavenlm humánne plazme a rôznym pIazma/aptamérovým roztokom. 0047 Obrázok 27 je grafom. ktorý porovnáva zmeny v hmotnosti srdca u izolovaných myšaclch sŕdc pred a po expozícii humánnej plazme obsahujúcej 0 -1 X molámy pomer ARC 186 (SEQ ID NO 4) (srdcia, ktoré zlyhali), alebo 10-50 X molámy pomer (srdcia chránené s C 5 aptamérom).0048 Obrázok 28 je grafom porovnávajúcim relativnu produkciu C 5 a v humánnej plazme obsahujúcej rôzne aptamérové koncentrácie, po perfúzii cez izolované myšacie srdcia. Relatívne koncentrácie C 5 a sú do grafu vynesené ako absorbačné jednotky (Abs), pričom vyššie hodnoty odrážajú prítomnosť vyšších hladín C 5 a. 0049 Obrázok 29 je grafom porovnávajúcim relativnu produkciu rozpustného C 5 a-Q v humánnej plazme obsahujúcej rôzne aptamérové koncentrácie. po perfúzii cez izolované myšacie srdcia.0050 Obrázok 30 je graf, ktorý znázorňuje účinok ARC 186 (SEQ ID N 0 4) na štiepenie C 3 v efluente z myšacíeho srdca.0051 Obrázok 31 je tabuľka, v ktorej sú uvedené výsledky imunohistochemického farbenia pre štúdiu s izolovanými perfuzovanými myšacími srdciami.0052 Obrázok 32 je tabuľka, v ktorej sú uvedené potrebné moláme pomery ARC 658 (SEQ ID NO 62) v humánnom alebo primátiom sére, na ochranu srdca pred CSb-sprostredkovaným poškodením.0053 Obrázok 33 je grafom znázorňujúcim log-lineámu krivku zostatkového percenta kompletného ARC 186 ako funkciu inkubačného času v potkanej a opičej plazme.0054 Obrázok 34 je tabuľka, v ktorej je uvedený experimentálny dizajn fannakokinetickej štúdie, ktora sa realizovala na Sprague-Dawley potkanoch, ako je oplsané v príklade 5.0055 Obrázok 35 je tabuľka, v ktorej sú uvedené priemerné plazmatické koncentrácie ARC 186 (SEQ ID NO 61), ARC 658 (SEQ ID N 0 62) alebo ARC 187 (SEQ ID NO 5) oproti času, u Sprague-Dawley polkanov. 0056 Obrázok 36 je grafom, ktorý znázorňuje priemerné plazmatické koncentrácie ARC 657 (SEQ ID NO 61), ARC 658 (SEQ ID NO 62) a ARC 187 (SEQ lD NO 5) v určitom časovom období po intravenóznom podani aptaméru, u potkanov.0057 Obrázok 37 je tabuľka. v ktorej je uvedená nekompartmentová analýza koncentrácie oproti času, pre údaje znázornená na obrázkoch 35 a 36.0058 Obrázok 38 A je tabulka. v ktorej je uvedený dizajn farmakokinetickej štúdie ARC 187 (SEQ ID N 0 5) a ARC 1905 (SEQ ID N 0 67) u myší. Obrázok 38 B je graf, ktorý znázorňuje farrnakokinetický profil ARC 186(SEQ ID N 0 5) a ARC 1905 (SEQ ID N 0 67) u CD-1 myší po jednom lV bolusovom podaní. Obrázok 380 je tabulka, v ktorej je uvedená nekompartmentová analýza koncentrácie oproti času, pre údaje znázornné na obrázku 38 B.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/7088, C12N 15/115

Značky: užitočné, súvisiacich, poruch, aptamérové, liečenie, komplementom, terapeutiká

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/152-e15871-aptamerove-terapeutika-uzitocne-na-liecenie-poruch-suvisiacich-s-komplementom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Aptamérové terapeutiká užitočné na liečenie porúch súvisiacich s komplementom</a>

Podobne patenty