Amid deriváty kyseliny piperidín- a piperazín-1-karboxylovej a príbuzné zlúčeniny ako modulátory hydrolázy amidu mastných kyselín (FAAH) na liečbu úzkosti, bolesti a iných stavov

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Krížogý odkaz na súvisiacu prihlášku0001 Táto prihláška nárokuje prioritu pred dočasnou prihláškou Spojených štátov amerických č. 60/640869, podanou 30. decembra 2004.0002 Predkladaný vynález sa týka určitých piperazinylových a piperidinylových zlúčenín močoviny, farmaceutických prípravkov,ktoré ich obsahujú a ich použitia pri liečbe chorobných stavov,porúch a stavov sprostredkovaných aktivitou hydrolázy amidov0003 Liečivé účinky sa priraďovali rastline konope po celé stáročia. Primárna bioaktívna zložka konope je A 9-tetrahydrokanabinol (THC). Objav THC nakoniec viedlo k identifikácii dvoch endogénnych kanabinoidných receptorov zodpovedných za jeho farmakologické účinky, konkrétne CB 1 a CB 2 (Goya, Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529). Tieto objavy určili nielen miesto účinku THC, ale tiež inšpirovali výskum endogénnych agonistov týchto receptorov alebo endokanabinoidov. Prvý identifikovaný endokanabinoid bol anandamid amidov mastných kyselín (ABA). AEA sám vyvoláva mnohé farmakologické účinky exogénnych kanabinoidov0004 Katabolizmus AEA sa primárne pripisuje integrálne membránovo viazanému proteínu hydrolázy amidov mastných kyselín(FAAH), ktorá hydrolyzuje AEA na kyselinu arachidonovú. FAAHcharakterizoval v roku 1996 Cravatt a spolupracovníci (Cravatt, Nature 1996, 384, 83). Následne sa zistilo, že FAAH je navyše zodpovedná za katabolizmus veľkého počtu dôležitých signálnych lipidov amidov mastných kyselín, zahŕňajúcich ďalší hlavný endokanabinoid, 2-arachidonoylglycerol (2-AG) (Science 1992,258, 1946-1949) spánok vyvolávajúcu zložku, oleamid (OEA)(Science 1995, 268, 1506) prostriedok potláčajúci chuť k jedlu,N-oleoyleanolamín (Rodriguez de Fonesca, Nature 2001, 414, 209) a protizápalové činidlo, palmitoyletanolamid (PEA) (Lambert,Curr. Med. Chem. 2002, 9(6), 663).0005 Inhibítory FAAH s malou molekulou by mali zvýšiť koncentrácie týchto endogénnych signálnych lipidov, a tým produkovať ich pridružené priaznivé farmakologické účinky. Existovali niektoré správy o účinkoch rôznych FAAH inhibítorov v pre-klinických modeloch.0006 Najmä boli uverejnené dva inhibítory FAAH na báze karbamátu, ktoré majú analgetické vlastnosti u zvieracích modelov. U potkanov sa pre BMS-1 (pozri W 0 O 2/087569), ktorý má štruktúru znázornenú nižšie, uvádza analgetický účinok V Chungovom modeli spinálnej nervovej ligácie neuropatickej bolesti a Hargravesovom teste akútnej termálnej nocicepcie. O URB-597 bolo uverejnené, že má účinok v nulovom plus bludiskovom modeli úzkosti u laboratórnych potkanov, rovnako ako analgetickú účinnosť V testoch horúcej dosky s formalínom (Kathuria, Nat. Med., 2003, 9 (1), 76). Sulfonylfluorid AM 374 tiež ukázal, že výrazne znižuje kŕče u chronickej recidivujúcej experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitídy (Cream) u myší, zvieraciehomodelu roztrúsenej sklerózy (Baker, FASEB J. 2001, 15(2), 300).0007 Okrem toho, oxazolopyridín ketón OL-135 je uverejnený ako potentný inhibítor FAAH a bolo uverejnené, že má analgetický účinok aj v teste horúcej dosky, aj testoch vynorenia chvosta0008 Výsledky výskumu o účinkoch niektorých exogénnych kanabinoidov odhalili, že FAAH inhibítor môže byť užitočný na liečbu rôznych stavov, ochorení, porúch alebo symptómov. Tieto zahŕňajú bolesť, nevoľnosť/vracanie, anorexiu, spasticitu,poruchy pohybu, epilepsiua a glaukóm. K dnešnému dňu, schválené terapeutické použitia pre kanabinoidy zahŕňajú reliéf chemoterapiou vyvolanej nevoľnosti a vracania u pacientov s rakovinou a zvýšenie chuti do jedla u pacientov s HIV/AIDS,ktorí majú anorexiu v dôsledku syndrómu plytvania. Dva výrobky sú komerčne dostupné v niektorých krajinách pre tieto indikácie,konkrétne, dronabinol (Marinol®) a nabilon.0009 Okrem schválených indikácií, terapeutické pole, ktorému sa venuje veľká pozornosť pre použitie kanabinoidu, je analgézia, t.j. liečba bolesti. Päť malých randomizovaných kontrolovaných štúdií ukázalo, že THC je lepší než placebo,produkujúc dávkovo súvisiacu analgéziu (Robson, Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107-115). Atlantic Pharmaceuticals uverejñujú vývoj syntetického kanabinoidu, CT-3, 1,1-dimetylheptyl derivátu karboxylového metabolitu tetrahydrokanabinolu,ako orálne aktívneho analgetického a protizápalového činidla. V Nemecku V Ináji 2002 bol uverejnený začiatok pilotnej fázy II štúdie u chronickej neuropatickej bolesti s CT-3.úžitok z konope ako pre bolesť, aj spasticitu spojenús ochorením s podporou 2 malých kontrolovaných štúdií (Svendsen,Br. Med. J. 2004, 329, 253). Podobne, rôzne obete poranenia miechy, ako je paraplégia, uvádzajú, že ich bolestivé kŕče sa zmierñujú po fajčení marihuany. Správa o tom, že kanabinoidy zrejme kontrolujú spasticitu a tras V modeli sklerózy multiplex CREAM preukázala, že tieto účinky sú sprostredkované CB 1 a CB 2 receptormi (Baker, Nature 2000, 404, 84-87). Fáza 3 klinickej štúdie sa uskutočnila u pacientov s roztrúsenou sklerózoua poranením miechy s úzkym pomerom zmesi tetrahydro kanabinol/kanabidiol (THC/CBD).0011 Uskutočnili sa kontrolované trialy malého rozsahu na skúmanie ďalších prípadných komerčných využití kanabinoidov. Trialy u dobrovoľníkov potvrdili, že orálne, injekčné a ako dym prijaté kanabinoidy produkovali zníženie vnútroočného tlaku(VOT) v závislosti na dávke, a tým. sa môžu zmierniť symptómy glaukómu. Oftalmológovia predpísali konope pre pacientov sglaukómom, u ktorých sa nepodarilo ostatnými liekmi adekvátnekontrolovať vnútroočný tlak (Robson, 2001).0012 Inhibicia FAAH použitím inhibítora s malou molekulou môže byť výhodná V porovnaní s liečbou priamo pôsobiaceho CB 1 agonistu. Podávanie exogénnych CB 1 agonistov môže produkovať množstvo reakcií, vrátane zníženej nocicepcie, katalepsie,hypotermie a zvýšeného príjmu potravy. Tieto štyri reakcie sa zvlášť nazývajú kanabinoidná tetróda. Experimenty s FAAH -/myšami ukazujú znížené odpovede V testoch nocicepcie, ale neukázali katalepsiu, hypotermiu alebo zvýšený príjem potravy(Cravatt, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(16), 9371). Hladovanie spôsobilo úrovne AEA, ktoré sa zvýšili v limbickom prednom mozgu potkana, ale nie v iných oblastiach mozgu,poskytujúc dôkaz, že stimulácia biosyntézy AEA môže byť anatomicky na úrovni oblastí na Cielené CNS dráhy (Kirkham, Br. J. Pharmacol., 2002, 136, 550). zistenie, že zvýšenia ABA sú lokalizované v mozgu, skôr než systémovo, naznačuje, žeinhibícia FAAH s malou molekulou by prispela k zlepšeniu

MPK / Značky

MPK: C07D 239/42, C07D 241/42, C07D 417/12, C07D 317/58, A61P 25/22, C07D 215/12, A61P 25/04, C07D 405/12, C07D 401/12, A61P 25/28, C07C 275/28, C07D 295/20

Značky: modulátory, piperazín-1-karboxylovej, bolesti, piperidín, hydrolázy, liečbu, iných, mastných, úzkosti, deriváty, amidů, príbuzné, kyseliny, faah, zlúčeniny, stavov, kyselin

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/151-e19182-amid-derivaty-kyseliny-piperidin-a-piperazin-1-karboxylovej-a-pribuzne-zluceniny-ako-modulatory-hydrolazy-amidu-mastnych-kyselin-faah-na-liecbu-uzkosti-bolesti-a-inych-stavov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Amid deriváty kyseliny piperidín- a piperazín-1-karboxylovej a príbuzné zlúčeniny ako modulátory hydrolázy amidu mastných kyselín (FAAH) na liečbu úzkosti, bolesti a iných stavov</a>

Podobne patenty