Kompozícia na liečenie Parkinsonovej choroby obsahujúca antagonistu receptora CB1 a produkt, ktorý aktivuje dopaminenergickú neurotransmisiu

Číslo patentu: E 949

Dátum: 28.08.2002

Autori: Henin Yvette, Piot-grosjean Odile, Benavides Jésus, Boccio Daniel

Je ešte 7 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka kombinácie jedného alebo niekoľkých antagonistov receptora CB 1, zvolených z množiny zahŕňajúcej N-(1-bis-(4-chlórfeny 1)mety 1 azetidin-3-yl-N-pyrid-3-ylmetyl-sulfónamid a N-1-bis-(4-ch 1 órfenyl)metylazetidin-3-yl)-N-(3,5-dif 1 uórfenyl)-metylsulfónamid, a jedného alebo niekoľkých produktov,ktoré aktivujú dopaminergickú neurotransmisiu V mozgu, farmaceutických kompozícii, ktoré tieto kombinácie obsahujú a ich použi tia na liečenie Parkinsonovej choroby.Antagonisty receptora CB 1 boli vyvinuté na liečenie schizofrénie (D. KENDALL, Curr. Opin. Cent. Peripher. Nerv,Syst. Invest. Drugs, 2(1), 112-122, 2000), pre ich. účinok na príjem potravín (G. COLOMBO a kol., Life Sciences, 63 (8),113-117 (1998) J. SIAMAND a kol. Behavioural Pharmacol., 9,179-181 (1998), na liečenie Parkinsonovej choroby, epilepsie,migrény, stresu (G. GERDEMAN, DM. LOVINGER, J. Neurophysiol,85(l), 468-471, 2001 WO 0046209).Parkinsonova choroba sa prejavuje chronickou a progresívnou neurologickou poruchou. Táto choroba spočíva v deficite dopamínu a v relatívnom prebytku acetylcholínu a je spojená s deštrukciou dopaminergických neurónov, ktoré sa zúčastňujú na regulácii motorických aktivít (H. LULLMANN a kol. Atlas de poche de pharmacologie, 2. vydanie, Médecine-Sciences, Flammarion, ISBN 2-257-12119-8). Liečenie Parkinsonovej choroby je realizované hlavne farmakologicky a využíva rôzne liečivá určené na zväčšenie množ stva dopamínu prítomného v mozgu.Pretože dopamín nepreniká hemato~encefalickou bariérou,V šestdesiatich rokoch sa vyvinulo činidlo levodopa, čo je prekurzor dopamínu konvertovaný na dopamín dopadekarboxylázou. Použitie činidla levodopa zostáva až dodnes hlavnýnl výberovýmliečením Parkinsonovej choroby a zo začiatku poskytuje dobrévýsledky, avšak po niekoľkých rokoch je možné pri väčšine pacientov pozorovat fluktuáciu odozvy (efekt on-off), zhorše nie účinnosti liečenia V takej miere, ako choroba postupuje(efekt wearing-off, finálne zhoršenie dávky) a zvlášť dyskinê zie (nenormálne mimovoľnê pohyby). Taktiež je možné pozorovatNajmä na obmedzenie na minimum uvedených nežiaducich účinkov sú tiež odporúčané ďalšie liečivá, ako dopaminergické agonisty,ktoré sa používajú samotné alebo v kombinácii s činidlom levodopa. Už pred niekoľkými rokmi sa vyvinuli a predpísali v kombinácii s činidlom levodopa selektívne inhibítory monoamín-oxidázy MAO-B, čo je enzým degradujúci dopamín V mozgu, ako aj inhibítory katechol-O-metyl-transferázy (COMT), čo je enzým, ktorý bráni činidlu levodopa prekonať hemato-encefalickú bariéru. Aj pri týchto terapiách sa tiež pozorovali výrazné vedľajšie účin ky.S cieľom eliminovať skôr uvedené nedostatky sa zistilo, že kombinácia jedného alebo niekoľkých. antagonistov receptora CB 1 a jedného alebo niekoľkých produktov, ktoré aktivujú dopaminergickú neurotransmisiu v mozgu, vykazuje synergický efekt pri liečení Parkinsonovej choroby. V skutočnosti by táto kombinácia mala potencializovat symptomatické účinky dopaminergickej monoterapie (levodopa, dopaminergické agonisty a enzýmové inhibítory) a tiež obmedzit uvedené vedľajšie účinky, najmä obmedzitOkrem činidla levodopa, ktoré je prekurzorom dopamínu, je možné uviest ako dopaminergické agonisty nasledujúce produkty bromocriptine (Novartis), cabergoline (Pharmacia Corp ), adrogo lide (Abbot Laboratoires), BAM-1110 (Maruko Seiyaku Co Ltd), Duodopa (Neopharma), L-dopa, dopadose (Neopharma), CHFl 5 l 2Predmetom vynálezu je teda kombinácia jedného alebo niekoľkých antagonistov receptora CBI, zvolených z množiny zahŕňajúcej N-1-bis-(4-chlórfenyl)mety 1 azetidin-3-yl-N-pyrid-3-yl-metylsulfónamid a N-(1-bis-(4-chlórfenyl)metylazetidin-3-yl)-N-(3,5-difluórfenyl)-metylsulfónamid a ich optické izoméry a ich farmaceutický prijateľné soli, a jedného alebo niekoľkých pro duktov, ktoré aktivujú dopaminergickú neurotransmisiu v mozgu.Ako príklady farmaceutický prijateľných solí azetidínových derivátov je možné uviest nasledujúce soli benzénsulfonát, hydrobromid, hydrochlorid, citrát, etánsulfonát, fumarát, glukonát,jodičnan, izetionát, maleát, metánsulfonát, metylén-bis-oxynaftoát, nitrât, oxalát, pamoát, fosfát, salicylát, sukcinát, sul fát, tartrát, teofylínacetát a p-toluénsulfonát.Enantioméry skôr definovaných zlúčenín sa môžu získat štiepením racemátov, napríklad s použitím chromatografie na chirálnom stĺpci podľa PIRCKLE-ho W.H. a kol., asymetrickej syntêzy,zv. 1, Academic Press (1983) alebo tvorby solí alebo syntêzy z chirálnych prekurzorov. Diastereoizomêry sa môžu pripraviť klasickými známymi postupmi (kryštalizácia, Chromatografia aleboAko príklady farmaceutický prijateľných solí je možné uviest nasledujúce soli benzénsulfonát, hydrobromid, hydrochlorid,citrát, etánsulfonát, fumarát, glukonát, jodičnan, izetionát,maleát, metánsulfonát, metylén-bis-oxynaftoát, nitrát, oxalát,pamoát, fosfát, salicylát, sukcinát, sulfát, tartrát, teofylín acetát a p-toluênsulfonát.N-ĺl-bis-(4-chlórfenyl)metylazetidin-3-yl)-N-pyrid-3-ylmetyl~ sulfónamid sa môže pripravit nasledujúcim spôsobonn K roztoku 0,144 g N-(1-bis-(4-chlórfenyl)metylazetidin-3-yl-N-(1 ~oxyd-pyrid-3-yl)-metylsulfónamidu v 5 cm 3 chloroformu sa prileje 0,042 cm 3 chloridu fosforitého, potom sa reakčná zmes zahrieva na teplotu varu pod spàtným chladičom. Po 1 hodine a 30 minútach miešania sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu okolia,pridá sa k nej 5 cm 3 O,lN kyseliny chlorovodíkovej, potom sa zmes mieša a dekantuje. Organická fáza sa zriedi 20 cm 3 chloroformu,vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha za zníženêho tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063-0,200 mm, výška stĺpca 9 cm,priemer stĺpca 1,8 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom 0,1 bar argónu s použitínl elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu V objemovonl pomere 955 a odoberajú sa frakcie s objemom 15 CUP. Frakcie 2 až 4 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženêho tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozmieša s 15 cm 3 dietyléteru, suspenzia sa sfiltruje a pevný podiel sa odstredí a potom vysuší za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 35 mg N-(l-bis-(4 ~chlórfenyl)metylazetidin-3-yl)-N-pyrid~ 3-ylmetylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbenêho pevného produktu Spektrum R.M.N.1 H (300 MHz, CDCl 3, 5 V ppm) od 2,80 do 2,95 (mt 2 H) 2,87 (s 3 H) 3,51 (t rozdvojený, J 7 a l,5 Hz 2 H) 4,18 (s lH) 4,65 (mt z lH) od 7,15 do 7,35 (mt SH) 7,37yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom K zmesi 1,23 g 1-bis(4-chlórfenyl)metylazetidin-3-yl-metylsulfonátu a 0,66 g N-3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu V 25 cm 3 dioxánu sa pridá 1,0 g uhličitanu cézneho. Po 5 hodinách miešaniapri teplote varu pod spätným chladičom a potom 20 hodinách pri

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, A61K 31/4353, A61K 45/00, A61K 31/397

Značky: obsahujúca, ktorý, aktivuje, produkt, liečenie, receptora, antagonistu, neurotransmisiu, parkinsonovej, dopaminenergickú, kompozícia, choroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/15-e949-kompozicia-na-liecenie-parkinsonovej-choroby-obsahujuca-antagonistu-receptora-cb1-a-produkt-ktory-aktivuje-dopaminenergicku-neurotransmisiu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kompozícia na liečenie Parkinsonovej choroby obsahujúca antagonistu receptora CB1 a produkt, ktorý aktivuje dopaminenergickú neurotransmisiu</a>

Podobne patenty