Je ešte 7 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález patri do oblasti imunológie,predovšetkým sa týka nového IL-15 na aktívnu imunizáciu a liečbu ochorení spojených s nadmernou expresiou IL-15.0002 Tento cytokín známy ako IL-15 je 14-15 KDa veľký glykoproteín, ktorý bol súčasne opísaný dvoma skupinami ako Tbunky aktivujúci rastový faktor (Grabstein, K.H. et al.,Science 1994, 264, 965 Burton, J.D.et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 4935). IL-15 mRNA sa všeobecne nachádza V bunkách a tkanivách, avšak nájsť protein V týchto bunkách alebo V bunkových supernatantoch je zložité kvôli silnej posttranskripćnej kontrole jeho expresie na translačnej úrovni a intracelulárnynl prechodom. (Bamford RN. et al, J. Immunol 1998, 160 4418-4426), (Kurys G, et al, J Biol Chem 2000, 2750003 Biologické vplyvy IL-15 sú sprostredkované cez jeho väzbu na receptor bunkovej membrány skladajúci sa 2 troch podjednotiek a, B a y. IL-15 Ra je špecifická podjednotka pre tento cytokín, ku ktorému je viazaná veľmi vysokou afinitou,Kd 1041, B podjednotka sa delí s IL-2 a y podjednotka je bežný receptor pre niektoré cytokíny IL-2 IL-4 IL-7 IL-9 IL-15 IL-21 (Bamford RN., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994,91, 4935), (Giri JG., et al, EMBO J. 1995, 14 3654-3663). 0004 IL-15 je imunostimulaćný cytokín podporujúci proliferáciu a funkčnú aktivitu T, B a TK buniek (Giri, J. G.,EMBO J. 1994, 13, 2822-2830), aktivuje neurofily a modifikuje sekreciu monokínov (Girard D., 1996, Blood, 88, 3176 Alleva D.G., 1997, J. Immunol., 159, 2941). Tento cytokín sprostredkováva rôzne vplyvy v niektorých krokoch imunitnej odpovede, indukuje proliferáciu CD 56 NK buniek a spôsobuje spolu s IL-12 indukciu IFNy a TNFa (Ross ME, 1997, Blood 89,910-918 Fehniqer TA, 1999, Transplant Proc, 31, 1476-1478).0005 Väzba ligandu na T bunkový receptor indukuje expresiu IL-15 Rd a expresiu niektorých aktivačných antigénov ako CD 69,CD 25 a TNFR 11. IL-15 je tiež chemoatraktant pre T lymfocyty V ľudskej krvi (Wilkinson 1995, J. Exp. Med. 181, 1255-1259). Zo všetkých týchto údajov je možne predpokladať, že IL-15 exprimovaný antigenom nachádzajúcim sa v bunkách by mohol byť dôležitý pri včasnej aktivácii T bunky v mieste zápalu.0006 IL-15 sa detegoval V priebehu niektorých ochorení zahŕňajúc Crohnovu chorobu (Kirman I., 1996, Am. J. Gastroenterol. 91, 1789), psoriázu (Ruckert R. 2000, 165 2240-2250), leukemiu (Yamada Y. 1999, Leukemia and Limphoma, 35(1-2) 37-45) a reumatickú artritidu (RA), (Mcľnnes 1.3. 1998, ľmmunology Today, 19, 75-79).0007 Feldmann et al., 1996, Annu Rv Immunol, 14 397-440,navrhli TNFd ako hlavný cytokín V cytokínovej kaskáde, ktorá zahŕňa IL-1 B, IL-6, GM-CSF a niektore zápalové cytokíny akoMip Ia, Mip 15 a IL-8, ktoré sú úzko spojené s vývojona progresiou reumatickej artritídy (RA). Mclnnes et al. našli abnormality expresie IL-15 V týchto ochoreniach, vysokú koncentráciu IL-15 V synoviálnej tekutine a jeho expresiu v synoviálnych membránových bunkách. Predpokladajú, že IL-15 predchádza TNFd v cytokínovej kaskáde, navrhujúc mechanizmus závislý od kontaktu bunky, pričonx IL-15 aktivovanê T bunky indukujú syntézu TNFQ makrofágmi. Okrem toho sa predpokladá,že IL-15 pôsobí ako dôležitý faktor na núgráciu T bunky do synoviálnej tekutiny (Mcľnnes, 1997, Nat Med, 3 189-195). 0008 Ziolkowska et al. publikovali, že IL-15 indukuje expresiu IL-17 V kĺboch pacientov trpiacich RA, je už známe,že tento cytokín stimuluje uvoľňovanie synoviocytmi niektorých zápalových mediátorov ako IL-6, IL-8, GM-CSF a predpokladá sa,že prostaglandín E 2 má dôležitú úlohu pre IL-15 v patogenéze RA0009 Doplňovanie a aktivácia T buniek sa môže uskutočňovaťako následok lokálnej syntézy IL-15 a ako nešpecifickáaktivita môže mať za výsledok nekonćiaci zápal. To všetko naznačuje, že inhibícia IL-15 by mohla mať terapeutický potenciál na liečbu ochorenia.0010 Použitie molekúl antagonistu IL-15 sa ukázalo byť účinné vo zvieracích modeloch. Ruchatz et al. vytvorili rozpustný fragment z alfa podjednotky myšieho receptora (ILl 5 Rd) a ukázali, že tento fragment inhibuje kolagénom indukovanú artritídu, keď S podával DBA/1 myši (Ruchatz H. 1998, J. Immunol. 160 5654-5660).0011 W 0 O 0/02582 opisuje použitie IL-15 antagonistov na liečbu zápalových ochorení čriev ako celiakia.0012 Patentovali sa iné molekuly IL-15 antagonistov zahŕňajúc IL-15 mutované V jednom alebo viacerých aminokyselinových zvyškoch a monoklonálne protilátky schopné viazať maturovaný IL-15 a zamedziť signálnej transdukcii cez jeho receptor (patenty US 6001973, US 6 l 77079, US 6 l 68783 a US 6013480). Aj je ich použitie opísané vo Vyššie uvedených patentov, existuje niekoľko výsledkov publikovaných vo vedeckých časopisoch, ktoré podporujú ich účinnosť. V máji 2002 uverejnila Genmab Company fázu I/II klinických štúdií s protilátkou proti IL-15 patentovanú Immunexom, ktorá musí zodpovedať predtým uvedenému patentu US 6 l 77079, ale tieto výsledky neboli doteraz publikované.0013 Iné štúdie sa uskutočnili s chimérou proteínu MutIL 15-Fc, ktorá sa viaže na bunky nesúce IL-15 receptor, čo vedie k zníženému počtu aktivovaných imunitných buniek pod kritickú hladinu a indukuje toleranciu, napr. samo-reaktívne aktivované T bunky s kľúčovou úlohou v potlačení alograftu reagujú na ILl 5 a ukázalo sa, že ich je možné inhibovať použitím MutILl 5-Fc proteínu, ktorý pôsobí ako IL-15 antaqonista.0014 Existuje niekoľko príkladov na očkovaciu bibliografiu na vytváranie protilátok proti autológnym molekulám, napr. vakcína proti EGF na liečbu tumorov závislých od EGF (PatentUS 5894018), jej účinnosť sa ukázala v klinických testochzískaním protilátok, ktoré blokujú aktivitu EGF. Vytvorenie neutralizujúcich protilátok proti autologným proteínom jevelmi komplexne kvôli prírodnému mechanizmu vlastnej0015 V predkladanom vynáleze je možne pomocou aktívnej imunizácie s IL-15 vo vhodnom prípravku na vytvorenie neutralizujúcich vlastných protilátoch proti IL-l 5 umožniť neutralizáciu anomálnychí množstiev tohto cytokínu nachádzajúceho sa u pacientov s autoimunitným ochorením a leukémiou.0016 V predkladanom vynáleze je uskutočnená aktívna neutralizujúcichimunizácia umožnením vytvorenia IL-15vlastných protilátok, úroveň IL-15 sa reguluje cez imunizačnú0017 Potreba a novosť predkladaného vynálezu sú v očkovacom prípravku použitím rekombinantného ľudského IL-15 produkovaneho V E.coli na aktívnu imunizáciu na liečbu ochorení súvisiacich s nadmernou expresiou IL-15.0018 Tento očkovací prípravok sa použije u ľudí, aby sa vytvorila neutralizujúca protilátková odpoveď proti autológnemu IL-15.0019 Tento vynález tiež zahŕňa IL-15 naviazane na nosný proteín ako aj iné prípravky, ktoré ho obsahujú.0020 Vynález tiež uvažuje o použití vakcíny samotnej alebo súčasne s protizápalovými liečivami alebo inými antagonistami cytokínov.0021 Podľa vynálezu je IL~ 15 rekombinantný proteín získaný v E.coli, a preto sa jeho qlykolyzaćný vzor líši od autológneho IL-15. V niektorých uskutoćneniach vynálezu je IL l 5 aktívny proteín so špecifickou aktivitou 2 X 106 U/mg

MPK / Značky

MPK: A61K 39/00, C07K 14/435

Značky: očkovací, interleukín-15, il-15, obsahujúci, prípravok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/15-e5210-ockovaci-pripravok-obsahujuci-interleukin-15-il-15.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Očkovací prípravok obsahujúci interleukín-15 (IL-15)</a>

Podobne patenty