Priamo stlačiteľný farmaceutický prostriedok na orálne podanie s CCl-779

Číslo patentu: E 3231

Dátum: 14.12.2004

Autori: Benjamin Eric, Ashraf Muhammad

Je ešte 7 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Rapamycín 42-ester s kyselinou 3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)-2-metylpropiónovou (CCI 779) je protinádorovým činídlom a má nasledovnú štruktúruCCI-779 sa vyznačuje cytostatickými vlastnosťami, na rozdiel od cytotoxických vlastností, amôže oneskoriť narastanie nádorov alebo opätovný výskyt nádorov. Mechanizmus účinku CCI-779, ktorý má za následok G 1 až S fázový blok, je nový pre protinádorové liečivo. Zistilo sa, že in vitro CCI-779 vykazuje inhibíciu rastu množstva histologicky rôznorodých nádorových buniek. Medzi typy rakovín najcitlivejších na CCI-779 patria rakovina centrálneho nervového systému (CNS), leukémia (T-bunka), rakovina prsníka, rakovina prostaty a línie melanómov. Zlúčenina zastavila bunky v G 1 fáze bunkového cyklu.CCI-779 má nízku rozpustnosť vo vode (menšiu než 1 g/ml) a vysokú perrneabilitu (Log PC z 4,1 v systéme l-oktanol/voda a P, 4 až 5 x 10 d cm/s, získané zo štúdie premývania čriev potkanov s použitím vínanu metoprololu ako markera) a je klasifikovaný ako zlúčenína II. triedy podľa BCS systému triedenia. Nevýhodou prostriedku s CCI-779 je jeho slabá rozpustnosť vo vode a slabá orálna biodostupnosť. Okrem toho, CCI-779 vykazuje nestabílitu vo vode a zistila sa jeho možnosť podliehať oxidácíi.Dokument US 5362718 opisuje prostriedky vo forme prášku a tablety obsahujúce raparnycín ester, ako napríklad CCl-779 v zmesi.Bol vyvinutý prostriedok CCI-779, pričom sa použil výrobný proces mokrej granulácie. US zverejnená patentová prihláška, zverejnenie č. US-2004-0077677-A 1. Tento spôsob zahrňuje prípravu hydroalkoholického granulačného roztoku CCI-779. Ďalej, hoci výsledné tablety boli stabilné abiodostupné, príprava hydroalkoholického roztoku bola veľmi obťažná. Okrem toho,CCI-779 bol termodynamicky nestabilný, zrážal sa do jedného dňa po príprave, a z toho dôvodu ho bolo potrebné použiť tesne po pripravení.Vzhľadom na vyššie uvedené, je potrebný jednoduchý výrobný proces, ktorý poskytne stabilné a biodostupné tablety a môže byť použitý na komerčnú výrobu.Predložený vynález poskytuje vhodný a efektívny spôsob dodania terapeutiekých hladín CCI-779 pacientovi. Vynález poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce stabilnú a biodostupnú formu mikronizovaného CCI-779, avoliteľne antioxidant alebo chelatačné činidlo,alebo ich zmesi, v dávkovacej forme na okamžité uvoľnenie na orálne podanie. Prostriedok je vo forme tablety alebo plnených kapsúl.Ostatné aspekty a výhody vynálezu budú zjavné z nasledovného podrobného opisu vynálezu.Vynález poskytuje míkronizovaný CCI-779, ktorý môže byt ľahko forrnulovaný do jednotiek na orálne podanie, aktorý je zvlášť vhodný na priamo stlačiteľné jednotky. Autori vynálezu zistili, že tablety pripravené priamym stlačením prostriedkov s míkronizovaným CCI-779 podľa vynálezu sa vyznačovali rýchlym a úplným uvoľnením liečiva, v porovnaní s nemíkronizovaným CCI-779, dokonca aj keď nemíkronizovaný CCI-779 bol v prostriedku s povrchovo aktívnymi látkam. Pozri napríklad Príklad 4. Prostriedky podľa vynálezu teda umožňujú rýchle uvoľňovaníe liečiva.V stručnosti, CCI-7 79 je míkronizovaný pod dusíkom s použitím bežných mikronizačných postupov, napríklad s Trost alebo tryskovým drvičom, aplikovaným na nemikronizovaný CCI-779. Príprava nemikronizovaného CCI-779 je opísaná V US patente č. 5,362,718, ktorý je tu uvedený ako odvolávka. Regioselektívna príprava nemikronizovaného CCI-779 je opísaná v US patente č. 6,277,983, ktorý je tu uvedený ako odvolávka. Avšak vynález sa neobmedzuje len na spôsob,ktorým sa pripravuje nemikronizovaný CCI-779. Mikronizovaný CCI-779 má zvyčajne veľkosť častíc okolo 0,2 až okolo 30 mikrónov, okolo 0,5 až 25 mikrónov, alebo okolo 0,5 až 20 mikrónov,ako je opísané vyššie.Prostriedky podľa vynálezu obsahujú míkronizovaný CCI-779, ktorý má 10 častíc v rozsahu veľkosti menšej alebo rovnej okolo 3 míkróny (m), 50 má okolo 10 m a 90 je vrozsahu veľkosti menšej alebo rovnej okolo 20 m, stanovené podľa Malvemovej metódy. V jednom uskutočnení má míkronizovaný CCI-779 10 častíc vrozsahu veľkosti menšej alebo rovnej okolo 2 m, 50 má okolo 5 m a 90 je v rozsahu veľkosti menšej alebo rovnej okolo 16 m, stanovené podľa Malvemovej metódy.Mikronizovaný CCI-779 je vhodne prítomný v prostriedku podľa vynálezu v množstve 0,1 až 50 hmotn., vzhľadom na hmotnosť nepotiahnutého prostriedku podľa vynálezu. Toto množstvo sa môže meniť v závislosti od množstva mikronizovaného CCI-779, ktoré sa má dodat pacientovi. Napríklad účinné množstvo mikronizovaného CCI-779 je všeobecne v rozsahu napríklad okolo 0,1 mg až okolo 50 mg, okolo 10 mg až okolo 30 mg, alebo okolo 0,5 mg až okolo 2 mg mikronizovaného CCI-779. Pri forrnulovaní prostriedku podľa vynálezu možno brať do úvahy terapeutický režim. Napríklad míkronizovaný CCI-779 môže byť v rozsahu 0,1 hmotn. až l 0 hmotn. v prípade nepotiahnutého prostriedku podľa vynálezu. V ďalšom príklade, míkronizovaný CCI-779 môže byt v rozsahu 5 hmotn. až 25 hmotn., vzhľadom na hmotnosť nepotíahnutej jednotkovej dávky. Vešte ďalšom príklade môže byť míkronizovaný CCI-779 vrozsahu 6 hmotn. až 8 hmotn., 15 hmotn. až 40 hmotn., alebo 20 hmotn. až 30 hmotn., vzhľadom na hmotnost nepotíahnutej jednotkovej dávky.Okrem mikronizovaného CCI-779 môže prostriedok podľa predloženého vynálezu obsahovať farmaceutický prijateľné aditíva a/alebo excipienty. Tieto aditíva sú zvyčajne inertné a vhodné na výrobu dávkovej jednotky. Prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať jedno alebo viacero plnív/spojív, dezintegrátorov, činidiel na zlepšovanie rozpúšťania (vrátane napríklad povrchovo aktívnych látok), klzných a lubrikačných činidiel. V niektorých uskutočneniach prostriedok ďalej obsahuje jeden alebo viacero antioxidantov, chelatačných činidiel alebo činidiel na úpravu pH. Voliteľne môže byť antioxidant, chelatačné činidlo alebo činidlo na úpravu pH-3 mikronizovaný. Mikronizované aditíva a excipienty sa pripravujú s použitím bežných techník, ktoré sú tu opísané.Príkladmi farmaceutický prijateľných plnív/spojív a dezintegrátorov sú sacharóza,laktóza, stearan horečnatý, arabská guma, cholesterol, tragant, kyselina steárová, želatína, kazeín,lecitín (fosfatidy), vápenatá sol karboxymetylcelulózy, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy,nekryštalická celulóza, cetostearylalkohol, cetylakohol, cetylesterové vosky, dextráty, dextrín,laktóza, dextróza, glycerylmonooleát, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, polyoxylénalkylétery, polyetylénglykoly, deriváty polyoxyetylénového ricínového oleja, polyoxyetylénstearáty, polyvinyalkohol, a podobne.V jednom uskutočnení je dezintegrátorom sodná soľ kroskarmelózy. Prostríedok podľa vynálezu obsahuje výhodne celkove okolo 3 hmotn. až 8 hmotn. dezintegrátora, napríklad okolo 4 hmotn. až okolo 6 hmotn.V jednom uskutočnení sú spojivá a plnivá vybrané zo skupiny pozostávajúcej z polyvinylpyrolidónu (povidónu), laktózy (vrátane bezvodej laktózy) a mikrokryštalíckej celulózy a ich zmesí. Prostriedok podľa vynálezu obsahuje výhodne celkove okolo 75 hmotn. až 88 hmotn. spojiva/plniva, alebo okolo 80 hmotn. až 82 hmotn. spojiva/plniva, vzhľadom na hmotnosť nepotiahnutého prostriedku. Napríklad prostriedok podľa vynálezu môže okrem mikronizovaného CCI-779 a iných komponentov obsahovať male množstvo povidónu, napriklad okolo 5 až 7 hmotn., výhodnejšie okolo 6 hmotn., pričom zvyšok plniva v nepotiahnutom prostriedku je nahradený inými komponentami. V inom príklade prostriedok podľa vynálezu môže obsahovať vysoké množstvo povidónu, napríklad okolo 25 až 35 hmotn., výhodnejšie okolo 30 až 32 hmotn. povidónu, pričom zvyšok plniva v nepotiahnutom prostriedku je nahradený inými komponentami. V ešte ďalšom príklade prostriedok podľa vynálezu obsahuje kombináciu laktózy,výhodne bezvodej laktózy, amikrokryštalickej celulózy, voliteľne spovidónom alebo ďalším plnivorn/spojivom. V takomto prostriedku (vzhľadom na hmotnosť nepotiahnutého prostriedku) je bezvodá laktóza vo všeobecnosti vmnožstve okolo 30 hmotn. až okolo 60 hmotn.,výhodnejšie okolo 30 hmotn. až okolo 32 hmotn., okolo 50 hmotn., alebo okolo 55 hmotn. bezvodej laktózy. Míkrokryštalická celulóza je vtakomto nepotiahnutom prostriedku výhodne prítomná v množstve okolo 15 hmotn. až okolo 30 hmotn. nepotiahnutého prostriedku, výhodnejšie okolo 16 hmotn., okolo 23 hmotn., okolo 25 hmotn., okolo 28 hmotn. nepotiahnutého prostriedku.V prostriedku s míkronizovaným CCI-779 (vzhľadom na hmotnosť nepotiahnutého prostriedku) podľa vynálezu môžu byť zahmuté činidlá na zlepšovanie rozpúšťanía. Výhodne jedno alebo viacero zčinidiel na zlepšovanie rozpúšťania môže byť voliteľne prítomné vprostríedku v množstve okolo 0,5 hmotn. až okolo 10 hmotn., výhodne okolo 5 hmom. až okolo 8 hmotn., okolo 5,5 hmotn., okolo 6 hmotn. alebo 6,5 hmotn., vzhľadom na hmotnosť nepotiahnutého prostriedku. Príkladmi činidiel na zlepšovanie rozpúšťania sú povrchovo aktívne látky, chelatačné činidlá (napríklad EDTA), dezintegrátory alebo ich kombinácie.V jednom uskutočnení je povrchovo aktívna látka prítomná vmnožstve okolo 0,25 hmotn. až okolo 10 hmotn. nepotiahnutého prostriedku, výhodne okolo 5 hmotn. až okolo 6,5 hmotn. V jednom uskutočnení je povrchovo aktívna látka vybraná z laurylsíranu sodného (tiež známy ako dodecylsulfát sodný). Ine vhodné povrchovo aktívne látky sú dobre známe odbomikom vdanej oblastí techniky amôžu byť vybrané, okrem iných, zpolysorbátov, vrátane napríklad polysorbátu 80, povrchovo aktívnej látky Poloxamér 188 m, laurylsíranu sodného (dodecylsulfátu sodného), solí žlčových kyselín (taurocholát, glykocholát, cholát, deoxycholát, atdĺ), ktore môžu byť kombinovane s lecitínom. Altematívne možno použiť etoxylovane rastlinné oleje, ako sú napríklad Cremophor EL, vitamín E tokoferolpropylénglykolsukcínát (Vitamín E TPGS),polyoxyetylén-polyoxypropylénové bloky kopolymérov a poloxaméry.Prijateľnými antíoxidantami sú, okrem iných, kyselina citrónová, dJ-a-tokoferol,butylovaný hydroxyanizol (BHA), butylovaný hydroxytoluén (BHT), monotioglycerol, kyselina askorbová, propylgalát a ich zmesi. Predpokladá sa, že celkové množstvo antioxidantov-4 v prípravkoch podľa tohto vynálezu bude vkoncentráciách vrozsahu 0,001 až 3 hmotn.,výhodne okolo 0,01 hmotn. až okolo l hmotn., výhodnejšie okolo 0,02 hmotn. až 0,1 hmotn., vzhľadom na hmotnosť nepotiahnutého prostriedku. V jednom uskutočnení je antioxidantom kombinácia BHA a BHT, ktorá môže byť v nemíkronizovanej forme alebo výhodne V mikronizovanej forme.Chelatačné činídlá a iné prostriedky schopné viazať ióny kovu, ako sú napríklad kyselina etyléndiamíntetraoctová (EDTA) a jej soli ahydráty (napríklad vodný roztok CaNazEDTA), sú užitočné vprostriedkoch podľa vynálezu. Ak je chelatačné činídlo prítomné, je to zvyčajne v množstve menšom ako l hmotn., napríklad okolo 0,001 hmotn. až okolo 0,0 l hmotn.,vzhľadom na hmotnosť nepotiahnutého prostriedku. V jednom uskutočnení je chelatačné činídlo prítomné v mikronizovanej forme.Prijateľnými čínidlami upravujúcimi pH sú, okrem iných, kyselina citrónová a jej soli(napríklad citran sodný), zriedená kyselina chlorovodíková ainé slabé kyseliny alebo zásady schopné stlmiť roztok obsahujúci CCI-779 na pH 4 až 6. Ak sa vprostriedku podľa vynálezu nachádzajú takéto činídlá upravujúce pH, sú prítomné vmnožstve najviac okolo l hmotn.,napríklad okolo 0,001 hmotn., až okolo 0,1 hmotn., okolo 0,1 hmotn. vzhľadom na nepotiahnutý prostriedok. Voliteľne môže byť pH modifikátor v mikronizovanej forme.Ďalšie vhodné zložky zahmujú lubrikanty a/alebo klzné látky. V jednom uskutočnení môže byt lubrikant alebo klzná látka prítomná v prostriedku v množstve 0,01 hmotn. až okolo l hmotn., okolo 0,1 hmotn. až okolo 2 hmotn., alebo okolo 0,2 hmotn. až okolo 0,5 hmotn. nepotiahnutého prostriedku. V niektorých uskutočneniach sú v prostriedku prítomné lubrikanty aklzné látky v množstvách najviac l nepotiahnutého prostriedku. Príkladom vhodného lubríkantu je stearan horečnatý a príkladom vhodnej klanej látky je oxid kremičitý.Ďalšie vhodné inertné komponenty prípravku budú odbomíkom v danej oblasti techniky zrejme.Prostriedky podľa vynálezu sa formujú do vhodnej dávkovej jednotky na podanie pacientovi. Vhodnými dávkovými jednotkami sú orálne dàvkové jednotky, ako sú priamo stlačiteľné tablety, kapsuly, prášky a suspenzíe. Prostriedky podľa vynálezu možno tiež forrnulovať na podanie inými vhodnými spôsobmi. Tieto dávkové jednotky sa dajú jednoducho pripraviť spôsobmi opísanými nižšie a známymi odborníkom v danej oblasti techniky.V jednom uskutočnení je prostriedok podľa vynálezu pripravený suchým miešaním mikronizovaného CCI-779 s inými adítívami vo vhodnom miešači. Prášková zmes sa potom priamo stlačí do tabliet jednotkovej dávky.Bez obmedzovania týkajúceho sa spôsobu prípravy prostriedku podľa vynálezu, príklad vhodného prostriedku s mikronizovanou CCI-779 obsahuje nízke množstvo povidónu. Nasledovné hmotnostné percentá sú vztiahnuté na nepotiahnutý prostriedok podľa vynálezuCCI-779, mikronizovaný 6 hmotn. laurylsíran sodný 6 hmotn. povidón 6 hmotn. bezvodá laktóza 50 hmotn. mikrokryštalická celulóza 25 hmotn. sodná soľ kroskarmelózy 6 hmotn. klzná látka 0,25 hmotn., a stearan horečnatý 0,25 hmotn.Ďalší príklad prostriedku smikronizovaným CCI-779 obsahuje vysoké množstvo povidónu, s nasledovnými hmotnostnými percentami vzhľadom na nepotiahnutý prostriedok podľa vynálezu

MPK / Značky

MPK: A61K 9/20, A61K 9/48, A61K 31/4738

Značky: farmaceutický, ccl-779, prostriedok, stlačitelný, podanie, priamo, orálne

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/15-e3231-priamo-stlacitelny-farmaceuticky-prostriedok-na-oralne-podanie-s-ccl-779.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Priamo stlačiteľný farmaceutický prostriedok na orálne podanie s CCl-779</a>

Podobne patenty