Kryštalická forma 13-[(N-terc-butoxykarbonyl)-2´-O-hexanoyl-3-fenylizoserinyl]-10- deacetylbaccatinu III

Číslo patentu: E 18031

Dátum: 27.10.2011

Autori: Sardone Nicola, Gambini Andrea, Ricotti Maurizio, Ciceri Daniele

Je ešte 7 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Ing. Zuzana Hormannovà patenlový zastupca0001 Predložena prihláška vynálezu sa týka novej kryštalickej formy 13-(Nterc-butoxykarbonyl)-2 ĽO-hexanoyl-S-fenylizoserinyl-1 O-deacetylbaccatinu III,ktorá je ďalej uvedená ako zlúčenina (1). Zlúčenina (1), ktorá bola predtým opísaná v amerických prihláškach vynálezu US 2009/0130163 a W 0 2009/126175, inhibuje bunkovú proliferáciu a migráciu. Účinne môže byt využitá v Iekárstve napr. ako súčasť stentov za účelom zníženia post angioplastického uzáveru ciev. Zlúčenina (1) môže byť použitá ako protinádorový liek.DOTERAJŠÍ STAV TECH NIKY0002 Prihlášky vynálezu US 2009/0130163 a W 0 2009/126175 opisujú rôzne využitie zlúčeniny (1), ale neopisujú žiadnu z jej fyzikálnych vlastností. Pravdepodobne v dôsledku prítomnosti veľmi flexibilnej pentyI-karbonylovej skupiny v 2-O-pozícii sa nemôže zlúčenina (1) jednoducho nachádzať v kryštalickej forme a preto sa obyčajne pripravuje v amorfnej forme. Avšak táto forma vykazuje problémy s ohľadom na chemickú stabilitu pri štúdii jej stability,najmä vzhľadom na nečistotu, ktorá vzniká v dôsledku oxidácie v pozícii 10 baccatinového jadra. Keďže majú kryštalické materiály menšiu Gibbsovu voľnú energiu v porovnani s amorfnými formami, možno očakávať, že bude mať kryštalický materiál menšiu rýchlosť rozpadu a preto lepšie vlastnosti počas štúdií stability. Preto je žiaduce nájsť kryštalické formy zlúčeniny (1), ktoré by boli chemicky a termodynamicky stabilné. Podmienkou pre výrobu vo veľkom meradle je postup pre kontinuálnu a konštantnú pripravu týchto pevných foriem zlúčeniny (1).Takto prináša prvý predmet predloženej prihlášky vynálezu kryštalickú formu 13-(N-terc-butoxykarbonyl)-2-O-hexanoyl-3-fenylizoserinylj-10-deacetylbaccatinu III, čo je kryštalická Forma A 13-(N-terc-butoxykarbonyI)-2-Ohexanoyl-3-fenylizoseriny|-10-deacetylbaccatinu Ill s XRPD difraktogramom,ktorý sa vyznačuje nasledujúcimi vrcholmi 6,1, 9,1, 10,1, 10,6, 11,7, 13,0, 18,5,19,8, 22,0 stup. 2-théta l 0,2 °.0004 Odborník v odbore vie, že existujú spôsoby merania, ktoré overia, či je pevná látka v kryštalickej forme alebo či nie je pevná látka v kryštalickej forme. Kryštalinita sa môže detekovat napr. pomocou spôsobov difrakcie, ako je röntgenová prášková difrakcia alebo diferenčná termická analýza (napr. meranie teploty topenia a/alebo teploty kryštalizácie).0005 Podľa predloženej prihlášky vynálezu je kryštalickou formou 13-(Nterc-butoxykarbonyl)-2-O-hexanoyl-3-fenylizoserinyI-10-deacetylbaccatinu Ill kryštalická Forma A. V zhode s tým je polymorf, ktorý sa nazýva Forma A,predmetom predloženej prihlášky vynálezu, súčasne so spôsobom jeho prípravy.0006 Výhodne má kryštalická Forma A ďalej nasledujúce vrcholy na XRPD difraktograme 9,8, 14,0, 15,4, 16,4, 17,5, 17,8, 19,2, 20,6, 22, 7, 24,1, 25,4,27,0, 28,0, 30,2, 31,5, 31,7, 34,6 stup. 2-théta i 0,2.0007 Vo výhodnom uskutočnení predloženej prihlášky vynálezu je kryštalická Forma A hydrátom.0008 Výhodne sa hydrát kryštalickej Formy A vyznačuje obsahom vody do 4,0 hmotn. , výhodnejšie od 1,0 hmotn. do 2,5 hmotn. .0009 Vo výhodnom uskutočnení predloženej prihlášky vynálezu je hydrát kryštalickej Formy A monohydrátom.0010 Vo výhodnom uskutočnení predloženej prihlášky vynálezu vykazuje kryštalická Forma A teplotu topenia pri teplote 130 t 2 °C, ktorá sa zmeria ako vrcholová teplota pomocou diferenčnej termickej analýzy pri rýchlosti zahrievania, ktorá sa rovná 10 °C/min.0011 Vo výhodnom uskutočnení predloženej prihlášky vynálezu je Forma Amonohydrátovanou formou, ktorá obsahuje približne 2 vody a/alebo má teplotu topenia približne 130 °C.0012 Vo výhodnom uskutočnení predloženej prihlášky vynálezu je Forma A hydrátom, ktorý obsahuje kryštalizačnú vodu, ktorá sa uvoľní v teplotnom rozmedzí od 70-120 °C, ako sa zmeria pomocou diferenčnej termickej analýzy pri rýchlosti zahrievania, ktorá sa rovná 10 °C/min, v množstve, ktoré sa rovná približne 1,0 až 1,5 hmotn. .0013 Výhodne vykazuje kryštalická Forma A FTlR-ATR spektrum s absorpčnými frekvenciami pri 3444, 3265, 2971, 2940, 1732, 1697, 1367, 1240,1157, 1063, 973, 756, 704 cm i 2 cm. výhodnejšie má kryštalická Forma A ďalej nasledujúce vrcholy na FTIR-ATR spektre 3063, 2902, 2875, 1641, 1603,1586, 1538, 1497, 1454, 1316, 1277, 1023, 946, 918, 884, 849, 802, 776, 644,609, 577 cm x 2 cm.0014 V zhode s ďalším predmetom predloženej prihlášky vynálezu prináša predložená prihláška vynálezu kryštalickú formu 13-(N-terc-butoxykarbonyD-ZO-hexanoyl-3-fenylizoserinyl-10-deacetylbaccatinu III, ako je uvedené vyššie, na použitie ako liek.0015 Výhodne sa kryštalická Forma, obzvlášť kryštalická Forma A, môže použit ako liek na inhibíciu bunkovej proliferácie a migrácie, čím dôjde k zníženiu rizika post angioplastického uzáveru ciev a/alebo na liečbu nádorov.0016 V zhode s ďalším predmetom predloženej prihlášky vynálezu prináša predložená prihláška vynálezu spôsob prípravy kryštalickej Formy 13-(N-tercbutoxykarbonyl)-2-O-hexanoyl-3-fenyIizoserinyl-10-deacetylbaccatinu lll, ako je uvedené vyššie, ktorý pozostáva z miešania 13-(N-terc-butoxykarbonyl)-2 O-hexanoyl-3-fenyIizoserinyI-10-deacetylbaccatinu III v zmesi alkoholového rozpúšťadla s vodou a doba miešania sa rovná aspoň 2 hodiny, výhodne aspoň 12 hodín.0017 Vo výhodnom uskutočnení sa 13-(N-terc-butoxykarbonyl)-2-0 hexanoyl-3-fenylizoserinyl-10-deacetylbaccatin III, ktorý je výhodne v amorfnej forme, aspoň čiastočne rozpustí v alkoholovom rozpúšťadle, s následnýmmiešaním alkoholového roztoku s vodou a miešaním zmesi alkoholového0018 Výhodne sa zmes mieša pri teplote, ktorá sa nachádza v rozmedzí,ktoré ide od 0 do 45 °C, výhodnejšie pri teplote okolia. Výhodne je alkoholovým rozpúštadIom metanol, etanol alebo ich zmes.0019 Výhodne sa nachádza objemový pomer alkoholového rozpúšťadla vzhľadom na vodu medzi 0,3 a 0,6.0020 Význam kryštalickej formy zlúčeniny (1), výhodne Formy A, spočíva primárne v chemickej stabilite zlúčeniny (1). Pri tejto novej forme sa zabráni oxidácii v pozícii 10 baccatinového jadra. Jednoduchosť izolácie pomocou filtrácie alebo centrifugácie je ďalšou výhodou Formy A. Ako bolo uvedene vyššie, uskutoční sa podľa predloženej prihlášky vynálezu príprava Formy A rozpustením surovej zlúčeniny (1) (napr. v amorfnej forme) vo vhodnom množstve alkoholového rozpúšťadla, výhodne metanolu alebo etanolu a tento roztok sa pridá do vhodného množstva vody. Výsledná Forma A sa získa premenením zmesi na kašu pri teplote, ktorá je výhodne v rozmedzí 0 - 45 °C,najvýhodnejšie pri izbovej teplote počas aspoň 12 hodín. Typický objemový pomer alkoholového rozpúšťadla a vody je 0,3-0,6.0021 Röntgenová prášková difrakcia (XRPD), termogravimetria a diferenčná termická analýza (TG/DTA) a Fourierova transformačná infračervená spektroskopia (FTIR) umožňujú rozlíšenie Formy A od amorfnej fázy zlúčeniny(1) RÓNTGENOVÁ PRÁŠKOVÁ DIFRAKCIA (XRPD)0022 Krivky röntgenovej práškovej dífrakcie sa získajú pomocou difraktometra Philips PW 1800. Generátor röntgenových lúčov je napájaný 45 kV a 35 mA, pomocou Cu Ko vlákna ako zdroja radiácie. Vzorky sú umiestnené v zodpovedajúcej štrbine a vlnová dĺžka žiarenia sa rovná 10 mm. Údaje sa získajú medzi 2 a 65 stup. Z-théta s veľkosťou kroku, ktorý sa rovná 0,02

MPK / Značky

MPK: A61K 31/357, A61P 35/00, C07D 493/04

Značky: krystalická, forma, deacetylbaccatinu, 13-[(n-terc-butoxykarbonyl)-2´-o-hexanoyl-3-fenylizoserinyl]-10

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/15-e18031-krystalicka-forma-13-n-terc-butoxykarbonyl-2-o-hexanoyl-3-fenylizoserinyl-10-deacetylbaccatinu-iii.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kryštalická forma 13-[(N-terc-butoxykarbonyl)-2´-O-hexanoyl-3-fenylizoserinyl]-10- deacetylbaccatinu III</a>

Podobne patenty