Kvapalná formulácia G-CSF

Číslo patentu: E 17753

Dátum: 27.08.2008

Autori: Hinderer Walter, Lubenau Heinz

Je ešte 7 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetom predkladaného vynálezu sú liečivá na aplikáciu pri liečení rakoviny, ťažkej chronickej neutropénie (SCN), infekcie HIV, poškodenia centrálneho nervového systému alebo vedľajších účinkov na záldade cytotoxíckej chemoterapia, zahmujúce vodnú kvapalnú formuláciu G-CSF, pozostávajúcu v podstate z G-CSF a cukrového alkoholu, polysorbátu 80 v koncentrácii 0,05-0,06 mg/ml, acetátu v koncentrácii 5-20 mM ako zlúčeniny pufrujúcej pH na pH 4,15-4,3 a prípadne aminokyselín a/alebo glycerolu a/alebo sacharidov a/alebo konzervačných prostriedkov, pričom acetát je použitý vo forme voľnej kyseliny octovej a pH sa0002 Mnohé až doposiaľ známe liekové formy pre proteínové účinné látky majú nevýhody obsahujú napríklad určité farmaceutické prípravky alebo pomocné látky, ktoré z medicínskeho hľadiska nie je možné bez ďalšieho hodnotiť ako nezávadné. Polyméry a proteíny majú z hľadiska ich spôsobilosti ako farmaceutické prídavné látky istý rizikový potenciál na základe svojho pôvodu a svojich fyzikálne chemických vlastností. Proteíny ľudského alebo zvieracíeho pôvodu, rovnako ako proteíny získavané z bunkových kultúr, nesú potenciálne zvyškové riziko vírusového znečistenia. Takisto iné analyticky ťažko preukázateľné nečistoty proteínového typu môžu u človeka vyvolať imunologické reakcie na základe svojích antigénnych vlastností. Proteíny zvieracieho pôvodu okrem toho všeobecne môžu na základe svojich druhovo špecifických vlastností u človeka vypnúť imunologické reakcie. Možné sú aj dlhodobé reakciepo neskoršej opakovanej aplikácii proteínov takého typu.0003 Prídavok vysokomolekulámych zlúčenín môže byť takisto problematický. Polyméry sú na základe svojej veľkej molekulovej hmotnosti vorganizme akumulovateľné, a pokial nedochádza k bíologickému odbúravaniu, môžu takto v tele zostávať po dlhú dobu. Toho je treba sa obávať zvlášť pri subkutánnej aplikácii, pretože odtransportovanie a distribúcia prúdením krvi prebieha proti íntravenóznemu podaniu silno spomalene. Vzávislosti od molekulovej hmotnosti môžu polyméry vykazovať aj antigénne vlastnosti. Tiež je možné ťažko zaručiť čistotu polymérov vzhľadom na katalyzátory použité na prípravu alebo na výskytliekových formách, najmä pri subkutárme aplikovaných liekových formách, je preto treba sapokial je to možné vyhýbať.0004 Z literatúry je ďalej známe, že zvlášť neglykozylované formy G-CSF oproti glykozylovanému G-CSF, ktorý sa získava z CHO buniek, sú vzhľadom na oxidáciu a/alebo agregáciu zvlášť nestále. Stabilizácia neglykozylovaných foriem G-CSF je ztoho dôvodu zvlášť obťažná a vyžaduje špeciálne volené opatrenia, ak má byť táto molekula formulovaná v0005 Použitiu tenzidov na stabilizáciu G-SCF je z medicínskeho hľadiska treba sa zásadne vyvarovať, pretože môže vyvolať lokálne iritácie. Takisto fonnulácie s veľmi nízkou hodnotou pH, najmä pri subkutánnej aplikácii, môžu viesť u pacientov k lokálnym neznášanlivostiam,napríklad k bolestiarn a miestnemu podráždeniu tkanív, pretože V tkanivách dochádza ku zníženiu pH pod fyziologický rozsah pH 7,0-7,5.0006 Vnajnovšej zverejnenej medzinárodnej prihláške WO 2005/042024 sa podobne ako VEP 373 679 opisuje, ako získavať stabilné farmaceutické kompozície G-CSF, kedy kompozície sú okrem iného uchovávané bez tenzidov a podľa prípravkov opísaných v príkladoch je použitý pufer prítonmý vo veľmi nízkej koncentrácii. Údaje o znášanlivostíopísaného liekového prípravku nie sú uvedené.0007 V európskej patentovej prihláške EP l 129 720 sú opísané prípravky G-CSF s rozsahom pH od 5 do 8, pričom G-CSF v kompozícii má stabilizovať sulfát. Ani tu nie sú uvedené žiadneúdaje o znášanlivosti opísaných prípravkov G-CSF.0008 Vo Formulation, Characterisation, and Stability of Protein Drugs Case Histories,Pearlman, Rodney, Wang, Y. John (editori), strany 303-328, je opisovaná kompozícia komerčne dostupnej formulácie G-CSF (Neupogen®).0009 Úlohou predloženého vynálezu je dať k dispozícii kvapalnú liekovú formu pre G-CSF,ktorá nemá zhora opísané nevýhody dosiaľ známych liekových foriem. Farmaceutický prípravok by mal byť najmä dlhodobo stabilný a fyziologicky dobre znášanlivý. Mal by byťzvlášť vhodný pre samostatnú aplikáciu pacientom a vyznačovať sa zamedzením bolesti anežiaducemu podráždeniu kože vyskytujúcim sa často v mieste vpichu pri samostatnomdávkovaní lieku injekčnou ihlou alebo infúziou.0010 Táto úloha je riešená formami uskutočnenia, charakterizovanýrni V patentových nárokoch a ďalej osvetlenými. Predložený vynález sa najmä týka liečiva na použitie v liečbe rakoviny, ťažkej chronickej neutropénie (SCN), infekcie HIV, poškodenia centrálneho nervového systému alebo vedľajších účinkov na základe cytotoxickej terapie, zahmujúceho kvapalnú vodnú formuláciu G-CSF, pozostávajúeu v podstate z G-CSF a cukrového alkoholu,polysorbátu 80 v koncentrácii 0,05-0,06 mg/ml, acetátu v koncentrácii 5-20 mM ako zlúčeniny pufrujúcej pH na 4,l 5-4,3 a prípadne aminokyselín a/alebo glycerolu a/alebo sacharidov a/alebo konzervačných prostriedkov, pričom acetát je použitý vo fonne voľnej kyseliny octovej a pH sa nastavuje pomocou NaOH. Okrem toho môže kvapalná formulácia podľa vynálezu obsahovať ďalšie vo farmácii obvyklé pomocné látky, avšak prednosť je dávaná neprítomnosti týchto a/alebo iných pomocných látok.0011 V medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/14466 sú nárokované pri skladovaní všeobecne stabilné vodné farmaceutické prípravky G-CSF, ktoré majú byť stabilné pri použití rôznych pufrovacích systémov v rozsahu pH 3,5 až 5 a 7 až 8. Avšak na dlhodobú stabilitu sú testované iba kvapalné prípravky G-SCF s fosfátovým pufrom, zatiaľ čo jednotlivé pokusné prípravky s inými puframi boli testované iba po krátkej mechanickej záťaži, to jest turbidite, navznik zákalu vo vzorkách.0012 V pokusoch, ktoré boli uskutočňované v rámci predloženého vynálezu, sa pritom muselo zistiť, že roztoky G-CSF, udávané v príkladoch vo WO 94/14466 s acetátovým pufrom,najmä receptúra 4 s 10 mM acetátu a hodnotou pH 4,5, nevykazuje požadovanú stabilitu,pretože boli zistené kritické hodnoty pre prítomnosť agregátov a oxidovaných foriem G-CSF. Preto sa najskôr vychádzalo z toho, že, ako bolo zistené už v EP 0 373 679, hodnota pH nad 4,0 vedie k tvorbe agregátov a kvapalnú formuláciu G-CSF pri použití inak preferovaného systémuacetátového pufru s fyziologicky znášanlivou hodnotou pH nie je možné docieliť.0013 Vmedzinárodnej prihláške W 0 2005/039620 boli vzájomne porovnávané kvapalné formulácie G-CSF so zložením 0,6 mg/ml G-CSF, 10 mM acetátového pufra, 0,004formulácie pri výskumoch stability fonnulácií G-CSF pri mechanickom strese, resp. prizamrazovaní a roztápaní fonnulácií G-CSF so sukcinátovým pufrom s hodnotou pH 5,0 a 0,02 (hm./obj.) Tween 20. Podľa týchto výskumov boli acetátom pufrované G-CSF fonnulácíe nestabilné, takže sa nejavilo zmysluplné acetátom pufrované G-CSF kompozície ďalej skúmať, nieto ešte potom brať do úvahy ako liečivo.0014 Naproti tomu v experimentoch, ktoré boli uskutočnené V rámci predloženého vynálezu,boli prekvapivo zistené výhodné vlastnosti pri acetátom puůovaných G-CSF fonnulácií s pH 4.0 z hľadiska stability pri teplote skladovania v chladnička a pri 40 °C, to znamená v rozsahu telesnej teploty, rovnako ako neočakávane zvlášť dobrá znášanlivosť pacientmi, vzhľadom na to, že sa proti obchodne bežným liečivám vyskytovalo menej kožných podráždení.0015 Bolo najmä zistené, že sa v zmysle predloženého vynálezu kombináciou kyseliny octovej resp. acetátu ako pufrovacej látky a tenzidu, ako je polysorbát 80, vprislušnej koncentrácii a navyše v prítomnosti cukrového alkoholu, ako je sorbit, a nastavením hodnoty pH na asi 4,2 ic 0,15, získa stabilná kvapalná formulácia G-CSF, ktorá molekulám G-CSF dodáva žiadanú stabilitu na použitie ako liečivo, je dobre znášanlivé, aokrem toho takmer celkom zarnedzuje symptómom, ktoré je možné pri podávaní liečiva často zaznamenať na mieste vpichu. To činí kvapalné G-CSF fonnulácie podľa vynálezu v hotových injekciách az nich vyrobených súpravách zvlášť vhodné a výhodné na domáce používanie.0016 Kvapalné fonnulácie podľa vynálezu majú ďalej tú výhodu, že sú výhodne bezproteínových alebo polymémych pomocných látok, ktorých používanie môže byť z medicínskeho hľadiska problematické. Ako je ukázané v príkladoch osvetľujúcich klinické štúdie, majú ďalej tú výhodu, že sú dobre znášanlivé a v podstate bezbolestne aplikovateľné. Kvapalná formulácia G-CSF podľa vynálezu je pritom výhodne tiež v podstate bez aminokyselín a/alebo pridávaných proteínov, ako je sérový albumín. V jednom uskutočnení jekvapalná formulácia G-CSF podľa vynálezu bez metionínu.0017 Ďalej je výhodné, že sa v biochemických experimentoch a klinických štúdiách ukázalo,že na základe príslušnej voľby pufrovacej látky v určitom koncentračnom rozsahu a prítomnosti cukrového alkoholu jednak stačia na dostatočnú stabilizáciu G-CSF nízke množstvá tenzidov asi 0,05 až 0,06 mg/l a navyše nevyvolávajú u pacienta podstatné kožné podráždenie alebo inú neznášanlivosť. To je výhodou predovšetkým pn takých kvapalných liekových formách, ktorésú určené na subkutármu aplikáciu G-CSF. Okrem toho sú opatreniami podľa vynálezu

MPK / Značky

MPK: A61K 9/08, A61P 7/00, A61K 38/19, A61K 47/26, A61K 47/12, A61P 35/00

Značky: g-csf, formulácia, kvapalná

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/15-e17753-kvapalna-formulacia-g-csf.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kvapalná formulácia G-CSF</a>

Podobne patenty