Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním, spôsob jej výroby a farmaceutický prípravok obsahujúci kompozíciu

Číslo patentu: 287577

Dátum: 21.02.2011

Autori: Yamada Akiko, Yamamoto Kazumichi, Hata Yoshio

Je ešte 7 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním potláčajúca počiatočné nadbytočné uvoľňovanie a dosahujúca stabilnú rýchlosť uvoľňovania za dlhší čas obsahuje (1) LH-RH derivát alebo jeho soľ v množstve 3 % (hmotn./hmotn.) až 24 % (hmotn./hmotn.) vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície a (2) polymér zostavený iba z kyseliny mliečnej alebo jej soli s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5 000 alebo menšími je 5 % alebo menej. Je opísaný tiež spôsob jej výroby a liečivo, ktoré obsahuje. Táto kompozícia je užitočná ako preventívny alebo liečivý farmaceutický prípravok pri liečení rakoviny prostaty, hypertplazie prostaty, endometriózy, myómu maternice, fibrómu maternice, predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo ako antikoncepčné činidlo obsahujúce túto kompozíciu s regulovaným uvoľňovaním.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka kompozície s regulovaným uvoľňovaním fyziologicky aktívnej látky, spôsobu jej výroby, jej použitia v lekárstve a podobne.Biodegradovateľné polyméry, ktoré majú vlastnosti regulovať uvoľňovanie, sú užitočné napriklad ako základné materiály mikrotoboliek a podobných materiálov, ktoré obsahujú fyziologicky účinnú látku. Je známe, že ako biodegradovateľne polyméry sú užitočné polyméry, ktoré obsahujú polyrnliečnu kyselinu, kopolymér mliečnej kyseliny a kyseliny glykolovej, a podobné. (Japonský patentový spis JP-A číslo ll-269094 a podobné).Ako tieto biodegradovateľné polyméry sa používajú tie, ktoré sa vyrábajú konvenčným spôsobom syntézy. Zistilo sa však, že tie, ktoré sa vyrábajú samotné, majú špatnú dostupnosť ako základný materiál pre regulované uvoľňovanie, pretože majú nízky obsah koncových karboxylových skupín. Preto sa študovala hydrolýza opisaného biodegradovateľného polyméru, ktorý má vyššiu molekulovú hmotnosť, na reguláciu váženého priemeru jeho molekulovej hmotnosti na vhodnú úroveň skôr, ako sa použije ako základný materiál pre prípravok s regulovaným uvoľňovaním.Polyméry, ktoré sa získajú hydrolýzou a premytím vodou, majú však tendenciu k počiatočnému rýchlemu nárastu uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky, čo spôsobuje, že tieto materiály nie sú vhodné ako základný materiál na regulované uvoľňovanie, i ked majú príslušný vážený priemer molekulových hmotnosti a prislušný obsah koncových karboxylových skupin. Požaduje sa teda zlepšenie súčasného stavu.Japonský patentový spis JP-A č. 7-97334 opisuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním z fyziologicky aktívneho peptidu alebo jeho soli a biologicky degradovateľného polyméru, ktorý má na konci voľnú karboxylovú skupinu, a spôsob jeho výroby.Britské patentové spisy GB 2 209 937, GB 2 234 169, GB 2 234 896 a GB 2 257 909 a európsky patentový spis EP 626 170 A 2 opisujú kompozíciu, ktorý ako základný materiál obsahuje biologicky degradovateľný polymér obsahujúci vo vode nerozpustnú soľ, ako sú pamoáty peptidu a proteínu pripravené oddelene a spôsob výroby tohto prípravku.Spis W 0 95/ 15767 opisuje embonát (pamoát) cetrorelixu (LH-RH- antagonista) a spôsob jeho výroby. Súčasne opisuje, že dokonca v tom pripade, ak je pamoát zahrnutý v biologicky degradovateľnom polyméri,vlastnosti uvoľňovania tohto peptidu sú rovnaké ako pri samotnom pamoáte.EP 1 158 014 opisuje spôsob výroby nového biodegradovateľného polyméru, v ktorom je dosiahnutá regulácia molekulovej hmotnosti a obsahu voľného karboxylu. Vyrobený polymér je veľmi čistý a obsahuje málo katalytického znečistenia a môže byť použitý V prípravku s predĺženým uvoľňovaním, pričom obsah polymérov majúcich molekulovú hmotnost 5 000 alebo menej je väčší ako 5 .EP 1 048 301 opisuje kompozície s trvalým uvoľňovaním vhodné pre LH-RH deriváty obsahujúcich polymér kyseliny DL-rnliečnej s váženým priemerom molekulových hmotnosti v rozsahu 15 000 až 50 000. Nikde nie sú opisané polyméry kyseliny mliečnej, v ktorých obsah polymérov majúcich molekulové hmotnosti 5 000 alebo menej je 5 hmotnosmých alebo menej.Predmetom predloženého vynálezu je získať novú kompozíciu, ktorá obsahuje vysoký obsah fyziologicky aktívnej látky a ktorá je schopná dosiahnuť stabilné rýchlosti uvoľňovania počas dlhého času potlačenim počiatočného nadmemého uvoľňovania farmaceutický aktívnej látky, spôsob jeho výroby a farmaceutický pripravok obsahujúci kompoziciu.Autori predloženého vynálezu, vzhľadom na uvedený stav, uskutočnili intenzívny výskum a nakoniec uspeli vo výrobe polyméru kyseliny mliečnej alebo jeho soli, ktoré nespôsobujú okamžité počiatočné nadmemé uvoľňovanie, znížením obsahu polyméru kyseliny mliečnej s nižšou molekulovou hmotnosťou, zvlášť takého, ktorý má vážený priemer molekulovej hmotnosti 5 000 alebo nižší, v biologicky degradovateľnom polyméri. Zistili, že prípravok s regulovateľným uvoľňovaním, ktorý obsahuje tento polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ, môže obsahovať fyziologicky aktívnu látku s neočakávane vysokým obsahom a že je možne dosiahnuť stabilnú rýchlosť uvoľňovania počas dlhého času tým, že sa dosiahne potlačenie počiatočného nadbytočného uvoľňovania.Autori predloženého vynálezu na základe týchto vedomostí uskutočnili ďalšie štúdie. Výsledkom je dokončenie predloženého vynálezu.Predložený vynález konkrétne poskytuje 1. Kompozíciu s regulovaným uvoľňovaním, ktorá obsahuje (l) LH-RH derivát alebo jeho soľ v množstve asi 3 (hmotu/hmotu.) až asi 24 (hmotn/hmotn.) vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície a (2) poljunér zostavený iba z kyseliny mliečnej alebo jej soli s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5 000 alebo menšími je asi 5 hmotnostných alebo menej. 2. Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku l, kde polymér zostavený iba z kyseliny mliečnej má obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 3 000 alebo menej, asi 1,5 hmotnostného alebo menej. 3. Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním podľa nárokov 1 alebo 2, kde polymér zostavený iba z kyseliny mliečnej má obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 1 000 alebo menej, asi 0,1 hmotnostného alebo menej. 4. Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3, kde polymér zložený iba z kyseliny mliečnej má vážený priemer molekulovej lunotnosti 15 000 až 40 000. 5. Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním podľa ľubovoľného z nárokov l až 3, kde polymér zostavený iba z kyseliny mliečnej má vážený priemer molekulovej hmotnosti 17 000 až 26 000. 6. Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 1, kde LH-RH derivát znamená peptid všeobecného vzorca5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v ktorom Y znamená DLeu, DAIa, DTrp, DSer(tBu), D 2 NaI alebo DHis (ImBzl) a Z znamená NH-CZHS alebo Gly-NHQ, alebo jeho soľ.7. Kompozícíu s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 1, ktorá sa používa pre injekciu.8. Spôsob výroby kompozície s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 1, zahŕňajúci odstránenie rozpúšťadla zo zmesového roztoku -LH-RH derivátu alebo jeho soli a polyméru zostaveného iba z kyseliny mliečnej alebo jeho soli s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťarni 5 000 alebo menšími je asi 5 hmotnostných alebo menej.9. Farmaceutický prípravok obsahujúci kompozíciu s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku l.10. Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 1 na použitie ako preventívny alebo liečivý farmaceutický prípravok pri liečení rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myómu matemice,ñbrómu maternice, predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo ako antikoncepčné činidlo,obsahujúce kompozíciu s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 1.11. Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku l, na použitie ako liečivo na prevenciu opätovného výskytu rakoviny prsníka po operácii predmenopauzáhiej rakoviny prsníka.12. Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 1 na použitie ako preventívne alebo liečivé liečivo pri liečení rakoviny prostaty, hyperplazíe prostaty, endometriózy, myómu matemiee, fibrómu matemice,predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo ako antikoncepčné činidlo.13. Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 1 na použitie na prevenciu opätovného výskytu rakoviny prsníka po operácii predmenopauzálnej rakoviny prsníka.Fyziologicky aktívna látka, ktorá sa použila v predloženom vynáleze, je peptidová zlúčenina. Ako peptidová zlúčenina sú výhodné napríklad fyziologicky aktívne peptidy. Vhodné sú fyziologicky aktívne peptidy s molekulovými lmiotnosťami asi 300 až asi 40 000, výhodne asi 400 až asi 30 000, ešte výhodnejšie asi 500 až asi 20 000, a podobné.Ako fyziologicky aktívny peptid je možné uviest napríklad hormón uvoľňujúci luteinizačný hormón (LHRH).Fyziologicky aktívnou látkou použitou v predloženom vynáleze môže byť táto látka samotná alebo môže ísť o farmaceutický prijateľnú soľ.Ako takúto soľ, ak skôr uvedená fyziologícky aktívna látka má bázickú skupinu, ako je aminová skupina,je možné uviest soli s anorganickýrni kyselinarni (nazývané tiež anorganické voľné kyseliny) (napríklad s kyselinou uhličitou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou boritou a podobnými) a organickými kyselinarni (nazývané tiež organické voľne kyseliny) (napríklad s kyselinou jantárovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou trifluóroctovovou a podobnými) a podobne.Ak má fyziologicky aktívna látka kyselínovú skupinu, ako je karboxylová skupina a podobné, potom ide o soli s anorganickými bázami (nazývané tiež anorganické voľné bázy) (napríklad s alkalickýrni kovmi, ako je sodík, draslík a podobnými, kovmi alkalických zemín, ako je Vápnik, horčík a podobné) a s organickými bázami (nazývané tiež organické voľné bázy) (napriklad s organiekými amímni, ako je trietylamín a podob 10nýrni, bázickýrni aminokyselinami, ako je arginín a podobnými) a podobne. Fyziologicky aktívny peptid môže tvoriť komplexnú zlúčeninu kovu (napriklad komplexnú zlúčeninu s meďou, komplexnú zlúčeninu so zinkom a podobne).Ako výhodné príklady fyziologicky aktívneho peptidu je možné uviesť LH-RH deriváty alebo ich soli účinné na ochorenia závislé od hormónov, zvlášť rakovinu závislú od pohlavných hormónov (napríklad rakovinu prostaty, rakovinu maternice, rakovinu prsníka, nádor podväzku mozgového a podobné), ochorenia závislé od pohlavných hormónov, ako je hyperplazia prostaty, endometrióza, myóm maternice, predčasné puberta, dysmenorea, amenorea, premenštruačný syndróm, syndróm mnohomiestneho vaječníka a podobne,antikoncepciu (alebo využitie spätného väzbového efektu po tom, čo sa skončí podávanie liečiva, neplodnosti), a opätovného výskytu rakoviny prsníka po operácii premenopauzálnej rakoviny prsníka. Patria sem tiež LH-RH deriváty a ich soli účinné na benígne alebo malígne nádory, ktoré sú citlivé na LH-RH, i keď sú nezávislé od pohlavných hormónov.Medzi špecifické príklady LH-RH derivátu a jeho soli patria peptidy, ktoré sa opisujú v T reatment with GnRH Analogs Controversíes and Perspectíves published by The Parthenon Publishing Group Ltd., 1996,v národnom spíse japonskej patentovej prihlášky (vyložené) č. 3-503 165, a v japonských patentových spisoeh JP-A č. 3-101 695, 7-97 334 a 8-259 460 a podobné.Ako LH-RH derivát je možné uviesť LH-RH agonistu a LH-RH antagonistu a ako LH-RH antagonista sa môžu používať napríklad fyziologicky aktívne peptidy všeobecného vzorca IX-D 2 NaI-D 4 ClPhe-D 3 Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH 2, v ktorom X znamená N(4 H 2-furoyl)Gly alebo NAc, A znamená zvyšok, ktorý sa vyberie z NMeTyr, Tyr,Aph(Atz) a NMeAph(Atz), B znamená zvyšok, ktorý sa vyberie z DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic),DLys(AzaglyFur), DArg(Et)2, DAph(Atz) a DhCi, a C znamená Lys(Nisp), Arg alebo hArg(Et 2) , alebo ich soli a podobné.Ako LH-RH agonista sa používajú napríklad fyziologicky aktívne peptidy všeobecného vzorca II5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z 11, v ktorom Y znamená zvyšok, ktorý sa vyberie z DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D 2 NaI a DHis(ImBzI) a Z znamená NH-CzHs alebo Gly-NHZ alebo ich soli a podobné. Obzvlášť vhodné sú peptidy, kde Y znamená DLeu a Z znamená NH-C 2 H 5 (konkrétne peptid A vzorca 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-ProNH-C 2 H 5, Leuprolín) alebo ich soli (napríklad acetát). Tieto peptidy sa môžu vyrábať spôsobmi, ktoré sa opísujú v uvedenej literatúre alebo publikáciách alebo podľa spôsobov, ktoré sa s nimi zhodujú. Skratky, ktoré sa používajú v tejto prihláške, majú nasledovné významyAk sa skratkami reprezentujú iné aminokyseliny, sú tieto skratky založené na skratkách podľa IUPAC-IUB komisie biochernickej nomenklatúry (Commission of Biochernical Nomenclature), European Journal of Bíochemístrjy 1984, zv. 138, str. 9 až 37, a na konvenčných skratkách z oblasti techniky. Ak aminokyseliny majú optické izoméry, sú vo forme L-arninokyselín, pokiaľ sa neuvádza inak.Polymér kyseliny mliečnej, ktorý sa používa V predloženom vynáleze (tu sa ďalej V niektorých prípadoch skracuje ako polymér kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu) znamená polymér zložený iba z kyseliny mliečnej a zvyčajne má obsah polymérov, ktoré majú molekulové hmotnosti 5 000 alebo menej, asi 5 hmotnostných alebo menej, výhodne má obsah polyrnérov, ktoré majú molekulové hmotnosti 5 000 alebo menej, asi 5 hmotnostných alebo menej a obsah polymérov, ktoré majú molekulové hmotnosti 3 000 alebo menej, asi 1,5 hmotnostných alebo menej. Dalej má výhodne obsah polymérov, ktoré majú molekulové hmotnosti 5 000 alebo menej, asi 5 hmotnostných alebo menej, obsah polymérov, ktoré majú molekulové hmotnosti 3 000 alebo menej, asi 1,5 hmotnostných alebo menej a obsah polymérov, ktoré majú molekulové hmotnosti l 000 alebo menej, asi 0,1 hmotnostných alebo menej.Polymér kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu má vážený priemer molekulovej hmotnosti zvyčajne od 15 000 do 50 000, výhodne od 15 000 do 30 000, výhodnejšie od 17 000 do 26 000, zvlášť výhodne od 17 500 do 25 500.Ďalej polymér kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu má vážený priemer molekulovej hmotnosti zvyčajne od 15 000 do 50 000, výhodne od 15 000 do 40 000.Polymér kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou, ktorý je surovinou polyméru kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu, môže byť komerčne dostupným produktom alebo polymérom polymerizovaným známym spôsobom, a má vážený priemer molekulovej hmotnosti zvyčajne od 15 000 do 500 000, výhodne od 30 000 do 100 000. Ako známy spôsob polymerizácie je možné uviesť napríklad spôsoby, podľa ktorých sa kyselina mliečna kondenzačné polymerizuje, napríklad spôsob, v ktorom sa laktid polymerizuje s otvorením kruhu s použitím takého katalyzátora, ako sú Lewisove kyseliny alebo soli kovov,ako je napríklad dietylzinok, trietylaluminium, oktylát zinočnatý a podobné, spôsob, podľa ktorého sa laktid polymerizuje s otvorením kruhu za prítomnosti derivátu hydroxykarboxylovej kyseliny, ktorého karboxylová skupina je chránená, podľa uvedeného spôsobu (napríklad medzinárodného patentového spisu W 0 00/35990 a podobne) a ďalej spôsob, podľa ktorého sa katalyzátor pridáva za tepla k laktidu, čo spôsobí polymerizácu s otvorením kruhu (napríkladJ. Med. Chem. 1973, 16, 897, a podobné) a ďalšie spôsoby.Ako spôsob polymerizácie je možné uviesť polymerizáciu vo veľkom, pri ktorej sa laktid a podobné látky roztopia a podrobia sa polymerizačnej reakcii, a polymerizáciu v roztoku, pri ktorej sa laktid a podobné látky rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle a podrobia sa polymerizačnej reakcii. Z hľadiska priemyselnej výroby je výhodné okrem iného, používať ako surovinu polyméru kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu polymér, ktorý sa získa polymerizáciou v roztoku.Ako rozpúšťadlo, ktoré rozpúšťa laktid v polymerizačnom roztoku, je možné uviesť napríklad aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén a podobné, dekalin, dimetylformamid a podobné rozpúšťadlá.Na hydrolýzu polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou, ktorý sa získa opísaným spôsobom, sa používa spôsob hydrolýzy známy sám osebe. Napriklad je výhodné, aby sa polymér kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou rozpustil vo vhodnom rozpúšťadle, potom sa pridá voda a ak je to nevyhnutné, pridá sa kyselina, aby došlo k reakcii.Rozpúšťadlom na rozpustenie polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou môže byť výhodne také rozpúšťadlo, ktoré je schopne rozpustiť tento polymér v desaťnásobnom alebo menšom množstve hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej. Konkrétne je možné uviesť halogenovane uhľovodíky, ako je napríklad chloroforrn, dichlórmetán a podobné, aromatické uhľovodíky, ako je napríklad toluén, o-xylén, m-xylén, p-xylén a podobné, cyklické étery, ako je napriklad tetrahydrofurán a podobné, acetón, N,N-dimetylformamid a podobné. Ak sa to rozpúšťadlo, ktoré sa používa pri hydrolýze polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou, používa pri polymerizácii polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou, polymerizácia a hydrolýza sa môžu uskutočňovať postupne po sebe bez izolácie spolymerizovaného polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou.Použité množstvo rozpúšťadla na rozpustenie polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou je zvyčajne od 0,1-násobku do IOO-násobku, výhodne od l-násobku do 10-násobku, vztiahnuté na polymér kyseliny mliečnej, ktorý sa má rozpustiť.Množstvo vody, ktorá sa pridáva, je zvyčajne od 0,00 l-násobku do l-násobku hmotnosti, výhodne od 0,0 l-násobku do 0,1-násobku hmotnosti, vztiahnuté na polymér kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou.Ako kyselina, ak je to nevyhnutné, sa pridávajú napríklad anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a podobné kyseliny, organické kyseliny, ako je napríklad kyselina mliečna, kyselina octová, kyselina trifluóroctová a podobne kyseliny. Výhodná je kyselina mliečna.Množstvo kyseliny, ktorá sa pridáva, je zvyčajne od O-násobku do IO-násobku hmotnosti, výhodne od 0,l-násobku do l-násobku hmotnosti, vztiahnuté na polymér kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou.Reakčná teplota pri hydrolýze je zvyčajne od 0 do 150 °C, výhodne od 20 do 80 °C.

MPK / Značky

MPK: A61P 15/00, A61K 47/12, A61P 5/06, A61K 9/16

Značky: regulovaným, kompozícia, farmaceutický, prípravok, kompozíciu, obsahujúci, výroby, uvoľňovaním, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/15-287577-kompozicia-s-regulovanym-uvolnovanim-sposob-jej-vyroby-a-farmaceuticky-pripravok-obsahujuci-kompoziciu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním, spôsob jej výroby a farmaceutický prípravok obsahujúci kompozíciu</a>

Podobne patenty