Indolové alebo 2,3-dihydroindolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Je ešte 7 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané indolové alebo 2,3-dihydroindolové deriváty všeobecného vzorca (I), ich enantioméry alebo ich zmesi, alebo ich adičné soli s kyselinami. Opísané zlúčeniny sú účinným inhibítormi spätnej absorpcie serotonínu a majú 5-HT1A antagonistickú aktivitu, preto sú použiteľné na liečenie chorôb alebo porúch, ako je afektívna choroba zahŕňajúca depresiu, psychózu, poruchy úzkosti zahŕňajúce všeobecnú poruchu úzkosti, panickú poruchu a obsedantno-kompulzívnu poruchu.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka nových inclolových alebo 2,3-dihydroindolových derivátov, ktoré sú účínnýrni inhibítormi spätnej absorpcie serotonínu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitia na liečenie porúch alebo chorôb kladne reagujúcich na inhibiciu spätnej absorpcie serotonínu. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú tiež antagonistickú aktivitu na 5-HT 1 A receptory a sú považované za obzvlášť užitočné na liečenie depresie.Selektívne inhibitory spätnej absorpcie serotonínu(SSRl) (alebo S-HT) ako napríklad tluoxetín, paroxetín,sertralín, tluvoxamín a citalopram znamenajú významný krok v liečbe depresii, pretože majú menšie a menej vážne vedľajšie účinky v porowíani s prvou generáciou antidepresiv (tricyklické a neselektivne MAO inhibítory). Vedľajšic efekty spojené s prvou generáciou antidepresiv sú také, že spôsobujú odstúpenie niektorých pacientov z liečenia.SSRl a všetky ostatné antidepresíva, ktoré sú v súčasnosti prístupné, majú závažné nedostatky v tom, že je potrebných niekoľko týždňov liečenia na to, aby sa vyvolal terapeutický účinok. Neskorý začiatok účinku je významným problémom, najmä pri liečení pacientov s niekoľkými depresiami a potencíálnymí samovrahmi. Ďalej, jeden z troch pacientov nereaguje na SSRl.Elektrofyziologické experimenty na potkanoch ukázali,že náhle podanie SSRl znižuje odpaľovanie 5-HT neurónov jadra dorzálneho švu V mozgu hlodavca, zatial čo trvalé liečenie s SSRl vedie k norrnalizácii odpaľovacej aktivity 5-HT neurónov (Arborelius, L. a ďalší, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1995, 352, 157 Gartside, S. E. a ďalší, Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064 Chaput, Y. a ďalší, Naunyn-Schmidebergs Arch. Pharmacol. 1986, 33,342).Ďalej, bolo uvedené, že obnova odpaľovacej aktivity 5-1-1 T neurónov je viazaná na desenzibilizáciu somatodendrických S-HTM autoreceptorov (Le Poul, E. a ďalší, Naunyn-Schrríiedebergs Arch. Pharmacol. 1995, 352, 141 Invernizzi, R. a ďalší, Eur. J. Pharmacol. 1994, 260, 243).Predpokladalo sa, že simultánne podávanie SSRl a činidla spôsobujúceho rapídnu desenzibilizácu alebo inhibicíu 5-l-1 T 1 A receptora sprostredkovaných spätno-väzbovým mechanizmom by viedlo k rýchlemu začiatku antidepresívneho účinku (Artigas, F . a ďalší, Trends Neurosci. 1996,19, 378 De Vry, J. a ďalší, Drug News Perspec. 1996, 9,270).Účinok kombinovanćho podávania zlúčeniny, ktorá inhibuje spätnú absorpciu serotonínu a antagonistu S-HTM receptora bol vyhodnotený v niekoľkých štúdiách (lnnis, R. B., a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, str. 195 až 204 a Gartside, S.E., Br. J. Pharacol, 1995, 115, str. 1064 až 1070, Blier, P. a ďalší, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15,220). V týchto štúdiách bolo zistené, že antagonisty 5-HT 1 A receptora inhibujú znižovanie v odpaľovaní spôsobenom akútnym podávaním inhibítorov spätnej absorpcie serotonínu.Liečenie s pindololom (známy antagonista 5-HT,A receptora a B-adreno-receptora) a SSRl bolo ďalej vyhodnotené v klinických pokusoch.Pozoruhodné vylepšenie nálady pacientov sa zapisovalo počas jedného týždňa. Okrem toho, kombinovane podávanie pindololu a SSRl ukázalo, že dobre vplýva na pacientov, ktorí nereagovali na liečenie s práve prístupnýmiBoli podané niektoré patentové prihlášky, ktoré pokrývajú použitie kombinácie 5-HT,A antagonistu a inhibítora spätnej absorpcie serotonínu na liečenie depresie (pozri dokument EP-A 2-687 472 a EP-A 2-7 l 4 663).v ktorom B je voliteľne substituovaná indol-3-ylová skupina a Q je CH 2, kde n je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6. Je uvedené,že tieto zlúčeniny majú serotonínovú agonistickú a serotonínovú antagonistickú aktivitu, ako aj inhibičnú aktivitu spätnej absorpcie serotonínu a sú užitočné ako anxiolytíká,antidepresíva, antipsychotiká, antihypertenzíva a cerebroprotektívne činidlá.Tieto zlúčeniny sú plnohodnotné ligandy S-l-ITM receptora.Úlohou vynálezu je poskytnúť zlúčeniny s účinnou inhibičnou aktivitou spätnej absorpcie serotonínu, ako aj s antagonistickými vlastnosťami na 5-HT 1 A receptory. Takéto zlúčeniny sa môžu použiť ako liečivá s rýchlym začiatkom účinku pri liečení afektívnych porúch, ako je napríklad depresia.Ďalej je úlohou vynálezu poskytnúť farmaceutický prostriedok obsahujúci uvedené zlúčeniny ako aktívne zložky.Vynález teda zahmuje, okrem iného, nasledujúce zlúčeniny samostatne alebo v kombinácii. Podstatou vynálezu sú indolové alebo 2,3-dihydroíndolove deriváty všeobecného vzorca (l) R 1 Rich enantioměry alebo ich zmesi, alebo ich adíčné soli s kyselinami, kdeX a Y spolu tvoria skupinu -CR 4 CR 5-, alebo -CRĚCRS-cR°R 7 Z je -O- alebo -SWje N, C alebo CH A je skupina vybraná zo skupiny vzorcov (II), (III) a (IV) ,. R., R R i Rus R R 1 , Rkde prerušovaná čiara znamená voliteľnú väzbuR, R 2, R 3, R, R, R, R 15, R a R znamenajú každý nezávisle vodík, halogén, trifluónnetyl, CM-alkyl, CM-alkenyl, CM-alkínyl, CW-cykloalkyl, CM-alkoxy, hydroxy,formyl, CO-Cjn-alkyl, amino, Cjj-alkylamjno, (C 4)2-dialkylamino, CO-CM-alkylamíno, CM-alkoxykarbonylamíno,aminokarbonylarmno, Cjn-alkylamíno-karbonylamino, (C)2-díalkylaminokarbonylamino, nítro, kyanoskupínuR, R 5, R 6, R 7, R a R 9 sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo CM-alkylu aV jednom uskutočnení tohto vynálezu Z je -O- a ostatné substituenty majú určený význam.V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu Z je -S- a ostatné substituenty majú určený význam.V treťom uskutočnení tohto vynálezu A je skupina vzorca (II) a ostatné substituenty majú určený význam.Vo štvrtom uskutočnení tohto vynálezu A je skupina vzorca (III) a ostatné substituenty majú určený význam.V piatom uskutočnení tohto vynálezu A je skupina vzorca (IV) a ostatné substítuenty majú určený význam.Teda, v špeciálnom uskutočnení tohto vynálezu, A je skupina vzorca (II) a Z je -O-, A je skupina vzorca (III) a Z je -O-, A je skupina vzorca (IV) a Z je -O-, A je skupina vzorca (II) a Z je -S-, A je skupina vzorca (III) a Z je -Salebo A je skupina vzorca (IV) a Z je -S-.V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu R, R 5, R 6, R 7,R 8 a R 9 sú vybrané z vodíka alebo metylu.Príkladmi zlúčenín podľa tohto vynálezu sú 3-2-4-(1,4-benzodíoxán-5-yl)pipcrazín- l -yletyl-5-chlór-lH-indol,3-2-4-(1,4-benzodioxàn-S-ynpiperazín-l-yIety 1-5-bróm-lH-indol,3-2-4-(1 ,4-benzodioxán-S-yhpíperazín- 1 -yletyl-2-metyl-lH-índol,6-chlór-3-2-4-(2,2,5-trimetyl-Z,3-díhydrobenzoñJrán-7-yl)piperidín- l -yletyl-1 H-índol, 3-2-4-( 1 ,4-benzodioxán-5-yl)piperazín- l -yletyl-4-chlór-lH-indol,6-chlór-3-2-4-(2,2-dimetyl-2,3-díhydrobenzofurán-7-yl)píperidín-l-yletyl-lH-indol,6-chlór-3-2-4-(2,2-dimetyl-2,3-díhydrobenzofurán-7-yl)-l ,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyletyl-1 H-indol,3-2-4-(1,4-benzodioxán-S-ybpiperazín-1-yletyl-5-fluór-lH-indol, 3-2-4-( 1 ,4-benzodioxán-5-y 1)píperazín-l -ylety-5 -metoxy-H-indol,3-2-4-(1,4-benzodioxán-5-yl)piperazín-1-y 1 etyl-5-metyl-lH-índol, 3-2-4-(l ,4-benzodioxán-5 yl)píperazín- l -ylety 1-6-metyl-lH-indol,3-2-4-(1,4 ~benzodioxán-5-yl)piperazín-1-yletyl-1 H-indol, 3-2-4-( l ,4-benzodíoxán-5-y 1)piperazín-l -yletyl-6-chlór-l H-indol,3-2-4-(5-chlór-2,2-dímetyl-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)piperazín- l -yletyl- l H-indol,6-chlór-3-2-4-(5-chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)piperazín-1-y 1 etyl-lH-indol,6-chlór-3-2-4-(6-chlór-2,2-dimetyl-3 ,4-dihydro-2 H- l -benzopyrán-8-yl)piperazín- l -yletyl-1 H-indol,6-chlór-3-2-4-(2,2-dimetyl-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-piperazín-l-yletyl-1 H-índol, 3-2-4-( l ,4-benzodioxán-5-yl)piperazin- l -yletyI-4-metyl- lH-indol,3-2-4-(7-ch 1 ór-1,4-benzodioxán-S-yl)píperazín-l-yletyl-6-chlór- 1 H-indol, 2-2-4-(1 ,4-benzodioxán-5-yl)piperazín-1-yletyl-6-chlór- lH-indol, 1-2-4-( 1 ,4-benzodioxán-5-yI)piperazín- l -yletyl-5-chlór-lH-indol,3-2-4-(1,4-benzodioxán-S-ybpiperazín-1-yletyl-6-chlór-ZJ-dihydroindol, 6-chlór-3-2-4-(2,3 -dihydrobenzofurán-7-yl)piperazín- l -yletyl-lH-indol, 3-2-4-(1 ,4-benzodioxán-5 -y 1)- l ,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyletyl-6-ch 1 ór-lH-índol,3-2-4-(1,4-benzodioxán-S-yl)piperídín-l-yletyl-6-chlór- l H-indol,3-2-4-(1,4-benzodioxín-5-ybpíperazín-1-yletyl-6-chlór- lH-indol,3-2-4-(benzoturán-7-yl)píperazín-1-yletyl-6-chlór-lH~índol aalebo ich adične soli s kyselinami.Vynález sa taktiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú sol a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.V ďalšom uskutočnení sa vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (l) alebo jej fannaceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselínamí na prípravu liečiva na liečbu poruchy alebo choroby kladne reagujúcej na inhibíeiu spätnej absorpcie serotoninu a antagonizmus S-HTM receptorov.Vynález sa týka najmä použitia zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej solí s kyselinou na prípravu liečiva na liečbu afektívnych porúch, ako napríklad depresie, psychózy, porúch úzkosti zahmujúcich všeobecnú poruchu úzkosti, panickú poruchu a obsedanmo-kompulzivnu poruchu.V ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia porúch alebo chorôb žijúcich živočíchov,vrátane ľudí, ktoré reagujú na inhibíciu spätnej absorpcie serotoninu a antagonizmus 5-HT 1 A receptorov, pozostávajúci z podávania týmto živočíchom, terapeuticky efektívneho množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (l) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.Obzvlášť sa vynález týka spôsobu liečenia afektivnych porúch, ako napríklad depresie, psychózy, poruchy úzkosti zahmujúcej všeobecnú poruchu úzkosti, panickú poruchu a obsedantno-kompulzívnu poruchu, pozostávajúci, ak je to potrebné, z podávania terapeuticky efektívneho množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (l) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou živočíchom, vrátane ľudí.Kvôli ich kombinovanému antagonizmu S-HTIA receptorov a inhibíčnému účinku spätnej absorpcie serotoninu, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú považované za použiteľné najmä ako liečivá s rýchlym začiatkom účinku pri liečení depresie. Zlúčeniny môžu tiež byt použité na liečenie depresie u pacientov, ktorí sú imúnni na liečenie s práve prístupnými antidepresívami.Zlúčeniny nárokované v tomto vynáleze sú považované za vhodné najmä na liečenie depresie vyžadujúcej rýchly antidepresívny účinok alebo depresie, ktorá je odolná proti ostatným antidepresívam.Výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.Výraz alkyl znamená nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec s jedným alebo štyrmi uhlíkovýrni atómami, ako sú napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl a butyl.Výraz alkenyl znamená reťazec od dvoch do štyroch uhlíkových atómov obsahujúci jednu dvojitú väzbu, ako sú napríklad etenyl, l-, Z-propenyl, 2-, B-propenyl atd.Výraz alkinyl znamená reťazec od dvoch do štyroch uhlíkových atómov obsahujúci jednu trojitú väzbu, ako sú napríklad etinyl, l-, 2-propinyl, 2-,3-propinyl atď.Výraz cykloalkyl znamená cyklický akyl s troma až siedmymi uhlikovými atómami, zahmujúci cyklopropyl,cyklobutyl atd.Alkoxy je -O-alkyl, pričom alkyl je definovaný.Acyl znamená -CO-alkyl, pričom alkyl je definovaný.Alkylamíno znamená -NH-alkyl a dialkylamino znamená -N-(alkyl)2, pričom alkyl je definovaný.Acylamino znamená -NH-acyl, pričom acyl je definovaný.Alkoxykarbonylamino znamená alkyl-O-CO-NH-, pričom alkyl je definovaný.Dialkylaminokarbonylamíno znamená (aIkyDZ-NH-CO-NH-, pričom alkyl je definovaný.Aryl znamená aromatický kruh, ako je napríklad fenyl alebo naftyl.Príkladmi adičných solí kyselín so zlúčeninamí podľa tohto vynálezu sú soli s kyselinou maleínovou, fumarovou,benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bis-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandelovou, škoricovou, citrakónovou, aspartovou, stearovou, palmitovou, itakonovou,glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou, ako aj s Eš-halogénteofylínmi, napríklad s S-brómteofylinom. Príkladmi adičných solí s anorganickými kyselinami podľa tohto vynálezu sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sul SK 284866 B 6fámovou, fosforečnou a kyselinou dusičnou. Adičné soli s kyselinami podľa tohto vynálezu sú výhodne farrnaceuticky prijateľné soli vytvorené s netoxickými kyselinami.Zlúčeniny podľa vynálezu môžu ďalej existovať v nesolvátovej ako aj v solvátovej forme s farrnaceuticky prijateľnými rozpúšťadlami, ako je voda, etanol a podobne. Vo všeobecnosti, solvátové formy sú považované za ekvivalentné k nesolvátovým formám na účely tohto vynálezu.Niektore zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú chirálne centrá a takéto zlúčeniny existujú vo forme izomérov (napríklad enantiomérov). Tento vynález zahŕňa všetky takéto izoméry a akékoľvek ich zmesi obsahujúce racemické zmeSl.Racemícké fomiy môžu byt rozdelené na optické antipódy pomocou známych spôsobov, napríklad separáciou ich diastereomémych solí s opticky aktívnyrni kyselinami a uvoľnením opticky aktívnych amínových zlúčenín spracovaním s bázou. Ďalší spôsob štiepenia racemátov na optické antipódy je založený na chromatograñi na opticky aktívnej matici. Racemické zlúčeniny podľa vynálezu môžu teda byť rozdelené na ich optické antipódy, napriklad frakčnou kryštalízácíou d- alebo l- (vínany, mandlany alebo estery kyseliny sulfogáfrovej) solí. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež byt rozdelené vytvorením diastereomémych derivátov.Na rozdelenie optických izomérov môžu byt použité spôsoby, ktoré sú v danej oblasti techniky dobre známe. Takéto spôsoby zahŕňajú tie, ktoré sú opísané v J. Jacques,A. Collet a S. Wilen v Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley a Sons, New York, (1981).Opticky aktívne zlúčeniny môžu tiež byt pripravené z opticky aktívnych východiskových materiálov.Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené jedným z nasledujúcich spôsobov zahmujúcicha) redukciu karbonylových skupín zlúčeniny všeobecného vzorca (V)v ktorom R 1 až R 3, R, R až R, X, Y, Z, W a prerušovaná čiara sú určené b) alkyláciu amínu všeobecného vzorca (VI)v ktorom R 1 až R 3, X, Y, Z, W a prerušovaná čiara sú určené, s čínidlom vzorca G-CHZCHZ-A, pričom A je určené a G je vhodná odštiepiteľná skupina, ako napríklad halogén, mesilát alebo tosilátc) redukčnú alkyláciu amínu všeobecného vzorca (VI)v ktorom R 1 až R 3, X, Y, Z, W a prerušovaná čiara sú určené, s čínidlom vzorca B-CHz-A, pričom A je určené a B je buď aldehyd, alebo skupina kyseliny karboxylovej d) redukciu dvojitej väzby indolov všeobecného vzorcav ktorom R až R 3, X, Y, Z, W a prerušovaná čiara sú určené a A je skupina vzorcov (II), (III) alebo (IV) ako je uvedené, v ktorých prerušovaná čiara znamena väzbu, na účely získania príslušných 2,3-dihydroindolových derivátove) redukciu dvojitej väzby tetrahydropyridínov všeobecného vzorca (VIII)v ktorom R až R 3, A, x, Y a z sú určené, na účely získania príslušných piperidínových derivátovt) opracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y je -CR 6 CR 7-, alebo v ktorom X a Y spolu tvoria skupinu -cRcR 5- alebo -CR 4 CR 5-CR°R 7, s redukčným čínidlom na účely získania dvojitej väzby tak, aby sa získal príslušný redukčný kruhový systémg) redukčné odstránenie jedného alebo viacerých substituentov R až R 3 alebo R až R v zlúčenine všeobecného vzorca (l), v ktorom jeden alebo viac týchto substítuentov je vybraných z chlóru, brómu alebo jóduh) dialkyláciu amínu všeobecného vzorca (IX)v ktorom R 1 až R 3, X, Y a Z sú určené,s čínidlom všeobecného vzorca (X)N A (x) o v ktorom A je určené a G je vhodná odštiepiteľná skupinaako napríklad halogén, mesilát alebo tosilát i) dialkylácíu amínu všeobecného vzorca (XI)kde A je určené,s čínidlom všeobecného vzorca (XII)R R G ąa w (xml ×Y/Z G v ktorom R až R 3, x, v a z sú určené a G je vhodná od štiepiteľná skupina ako napríklad halogén, mesilát alebo tosilát, alebo

MPK / Značky

MPK: A61K 31/445, C07D 405/00, A61K 31/495, C07D 409/00

Značky: indolové, farmaceutický, obsahom, 2,3-dihydroindolové, prostriedok, deriváty, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/15-284866-indolove-alebo-23-dihydroindolove-derivaty-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Indolové alebo 2,3-dihydroindolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty