6-(Substituované metylén)penémy, spôsob ich výroby, medziprodukty a použitie

Číslo patentu: 281870

Dátum: 25.06.2001

Autori: Broom Nigel John Perryman, Harrington Frank Peter

Je ešte 7 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčeniny vzorca (I), kde: R1 je vodík alebo skupina organického substituenta
R2 je kondenzovaný bicyklický heterocyklický systém kruhov všeobecného vzorca (a), kde R4 a R5 sú nezávisle vodík alebo jeden, alebo viac substituentov, nahradzujúcich atómy vodíka v zobrazenom systéme kruhov
m je 2 alebo 3
p je nula, 1 alebo 2
a R3 je vodík, soľ tvoriaci katión alebo ester tvoriaca skupina
a symbol =/= naznačuje, že dvojitá väzba môže byť buď v E, alebo v Z konfigurácii.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka nových chemických zlúčenín,špeciálne ó-(substituovaný metylén)penémov a ich derivátov, s inhibičnýmí účinkami na B-lalttamázu a antibakteriálnymi vlastnosťami. Vynález sa tiež týka spôsobov prípravy takých zlúčenín, farmaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú, a ich použitia.Zlúčeniny tohto všeobecného typu sú opísanć vo WO 87/00525 so štruktúrou A(A), kde R, R, 11 ° a R sú rôzne substituenty. EP 0154132 A a EP 0210065 A opisujú zlúčeniny vzorca (A), v ktorých jeden z R a R je vodík a dmhý je bud S-členný heteroaromatický kruh alebo nearomatická heterocyklylová skupina.Podľa tohto vynálezu sa navrhujú nové pcnćmy vzorcaR je vodík alebo organický substituentR 2 je kondenzovaný bicyklický heterocyklický systém kruhov všeobecného vzorcakde R a R 5 sú nezávisle vodík alebo jeden, alebo viac substituentov, nahradzujúcich atómy vodíka v zobrazenom systéme kruhov m je 2 alebo 3 p je nula, 1 alebo 2 a R 3 je vodík, sol tvoriaci katión alebo ester tvoriaca skupina a symbol / naznačuje, že dvojitá väzba môže byť bud v E,alebo v Z konfigurácii.Zlúčenina vzorca (I), jej soli a estety môžu existovať vo viacerých izomémych formách, z ktorých všetky, vrátane raoemických a diastereoizomémych foriem sú zahmuté do rámca tohto vynálezu.Navyše, zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať vo dvoch izomćrnych formách, čo sa týka metylénovej skupiny v polohe 8, t. j. E- a Z-izomémych formách. Z-izomér je vo všeobecnosti výhodnejší, keďže je vo všeobecnosti aktívnejšou formou.V dôsledku toho výhodné formy zlúčenín podľa tohto vynálezu majú štruktúru (IA)Vo všeobecnom vzorci (I) R 1 označuje vodík alebo organickú skupinu, ktorá môže byť vhodne viazaná cez atóm síry alebo uhlíka. Napríklad R 1 môže reprezentovať vodík alebo skupinu vzorca -R 5 alebo -SRS, kde R 5 označuje nesubstituovaný alebo substituovaný (C 140) uhľovodík alebo heterocyklylovú skupinu.(C,,)alkyltio, alebo substituovaný (C,,g)alkyl alebo substituovaný (Co)alkyltio, kde substituentom môže byť hydroxy, (C.6)alkoxy, (Cpąalkanoyloxy, halogćn, merkapto,(C,5)alky 1 tio, heterocyklyltio, amino, (mono alebo di)-(C 15)alky 1 amino, (Cpaalkanoylamino, karboxy aleboPríklady vhodných organických skupín R zahrnujú metyl, etyl, propyl, metyltio, etyltío, metylsulfmyl, etylsulíinyl, hydroxymetyl, metoxymetyl, etoxymetyl, acetoxymetyl, (1 alebo 2)-acetoxyetyl, aminometyl, Z-aminoetyl,acetamidometyl, 2-acetamidoetyl, karboxymetyl, 2-hydroxyetyltio, metoxymetyltío, 2-metoxyetyltio, acetoxymetyltio, Z-aminoetyltio, acetamidometyltío, 2-acetamidoetyltio, karboxymetyltío, Z-karboxyetyltio, arylPríklady vhodných substituentov R a Rszahmujú (CH) alkanoyl, (C)alkanoyloxy, heterocyklyl, amino, (CM) alkanoylamino, (mono alebo di)-(C 15)alky 1 amino, hydroxy,(C,5)alkoxy, sulfo, merkapto, (C,.5)alky 1 tío,(C)alkylsulñnyl, (Cpgalkylsulfonyl, heterocyldyltio, aryltío, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidino, nitro, halogćn, karboxy, karboxylove soli, karboxylové estery, arylkarbonyl a heterocyklylkarbonyl skupiny a tiež nesubstituovanć alebo substituované (C,5)alkyl, (Cngalkenyl, 32.5) alkinyl, aryl a aryl(C 15)alkyl skupiny.Príklady vhodných voliteľných substituentov pre uvedené (Cląalkyl, (Czgalkenyl, (C 25)alkiny 1, aryl a aryl(C 15)alkyl substituenty zahmujú (C)a 1 kanoyl,(C,5)alkanoyloxy, heterocyklyl, amino, (C.5)alkanoy 1 amino, (mono alebo di)-(C 15)alkylamino, hydroxy, (CM)alkylsulíinyl, (C)alky 1 sulfonyl, heterocyklyltio, aryltio,sulfamoyl, karbamoyl, amídino, guanidino, nítro, halogćn,karboxy, karboxylové soli, karboxylovć estery, arylkarbonyl a heterocyklylkarbon l skupiny.Vhodné farmaceutický prijateľné soli skupiny 3-karboxylových kyselín zlúčeniny vzorca (I) alebo iných skupín karboxylových kyselín, ktoré môžu byť prítomné ako voliteľné substituenty, zahrnujú tie, v ktorých R 3 je ión kovu,napríklad hlinitć soli, soli alkalických kovov (napríklad sodné, lime alebo draselnć soli), soli kovov alkalických zemín (napríklad vàpenaté alebo horečnatć soli), amónne soli a substituované amónne soli, napriklad soli s nižšímialkylamínmí (napríklad trietylamínom), hydroxy-nižšími alkylamímni (napríklad Z-hydroxyetylamínom, di(2-hydroxyetybamínom, tri(2-hydroxyetyl) amínom), bis-(2-hydroxyetynamínom, tris-(Z-hydroxyetybaminom, nižšími alkylamínmi (napríklad dicyklohexylamínom), alebo s prokaínom, dibenzylaminom, MN-dibenzyl-etylćndiarnínom,l-efenamínom, N-metylmorfolínom, N-etylpiperidínom, N-benzyl-B-fenetylamínom, dihydroabietylamínom, etyléndiamínom, N,N-bishydroabietyletyléndiamínom, zásadami pyridlnového typu (napríklad pyridínom, kolidínom a chinolinom), a inými amínmi, ktore sa použili, alebo ich možno použiť na tvorbu kvatemárnych amónnych solí s penícílínmi.Farmaceutický prijateľnými soľami môžu byť tiež adičné soli kyselín ľubovoľných amino alebo substituovaných amino skupín, ktoré môžu byť prítomné ako voliteľné substituenty v zlúčenine vzorca (I), alebo ľubovoľných heterocyklických kruhových skupín s atómamí dusíka. Vhodné soli zahmujú napríklad hydrochloridy, sulfáty, hydrosulfáty, acetáty, fosfáty atď., a ďalšie farmaceutický prijateľné soli budú odbomíkom v tejto oblasti zrejmé. Vhodnými adičnými soľami sú hydrochlorídy a hydrosulfáty.Výhodnými soľami sú sodnć soli.Ak R 3 je ester tvoriaca skupina, môže to byť karboxylátová chrániaca skupina alebo farmaceutický prijateľný, in vivo hydrolyzovateľný ester.Vhodnými ester tvoriacimí karboxyl-chraniacimi skupinami sú tie, ktoré možno odstrániť za bežných podmienok. Takéto skupiny pre R 3 zahmujú benzyl, p-metoxybenzyl, benzoylmetyl, p-nitrobenzyl, 4-pyridylmetyl, 2,2,2-trichlóretyl, 2,2,2-tribrómetyl, t-butyl, t-amyl, alyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, adamantyl, Z-benzyloxyfenyl, 4-metyltiofenyl, tetrahydro-Z-ñiryl, tetrahydro-Z-pyranyl,pentachlórfenyl, acetonyl, p-tolućnsulfonyletyl, metoxymetyl, silyl, starmyl alebo fosfor obsahujúca skupina, oximový radikál vzorca -NCHR 5, kde R je aryl alebo heterocyklyl, alebo in vivo hydrolyzovateľný esterový radilcál,ako bude definované.Karboxylovú skupinu možno regenerovat z ktoréhokoľvek z uvedených esterov bežnými metódami, primeranými pre špecifickú R 3 skupinu, napriklad kyslo alebo zásadito katalyzovanou hydrolýzou, alebo enzymaticky katalyzovanou hydrolýzou, alebo hydrogenolýzou za podmienok, pri ktorých zvyšok molekuly v zásade nie je ovplyvneny.Príklady vhodných farmaceutický prijateľných, in vivo hydrolyzovateľných esterových skupín, ktoré môžu vhodne obsahovať R 3, zahrnujú tie, ktoré sa ľahko rozkladajú v ľudskom tele a zanechajú východiskovú kyselinu alebo jej soľ. Vhodné esterové skupiny tohto typu zahmujú skupiny s čiastkovými vzorcami (i), (ii), (iii), (iv) a (v)kde R je vodik, (Clyalkyl, (C 3,7)cykloalkyl, metyl alebo fenyl, R je (CHQaIkyI, (Chąalkoxy, fenyl, benzyl,(cs-ůcYkĺmlĺkYb (CL 7)°Yk 1 °alkY 10 XY (Ciàaĺkl/KCH) cykloallcyl, 1-a 1 níno(C 1.5)alkyl alebo 1-(C)alkyl amino(C)alkyl alebo R a R spolu tvoria l,2-fenylćnovú skupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metoxy skupinami R reprezentuje (Claalkylén, voliteľne substituovaný metylovou alebo etylovou skupinou a R a R nezávisle reprezentujú (C)alkyl R reprezentuje(C.5)alkyl R reprezentuje vodik alebo fcnyl, prípadne substituovaný najviac tromi skupinami, vybranými z halogćnu, (C 15)alkylu alebo (C 14)alkoxy Q je kyslík alebo NH R je vodik alebo (C 14)a 1 kyl R je vodik, (Cugalkyl,voliteľne substituovaný halogćnom, (Czaalkenylom,(Qąalkoxykarbonylom, arylom alebo heteroarylom alebo R a R spolu tvoria (C 14)alkyIćn R reprezentuje vodik,(c.,)a 1 ky 1 alebo (Cbaalkoxykarbonylg a R predstavujePríklady vhodných in vivo hydrolyzovateľných esterových skupín zahrnujú napríklad acyloxyalkylově skupiny,ako sú acetoxyrnetyl, pivaloyloxymetyl, o-acetoxyetyl, a-pivaloyloxyetyl, l -(cyklohexylkarbonyloxy)prop- 1 -yl a (1-aminoetyl)karbonyloxymetyl alkoxykarbonyloxyalkylovć skupiny, ako sú etoxykarbonyloxymetyl, u-etoxykarbonyloxyetyl a propoxykarbonyloxyetyl dialkylaminoalkylové, najmä di-(nižši alkyl-amino)alkylovć skupiny, ako sú dimetylaminometyl, dímetylaminoetyl, dietylaminometyl alebo dietylaminoetyl 2-(alkoxykarbonyl)-2-alkenylovć skupiny, ako sú 2-(ízo-butoxykarbony 1)pent-2-enyl a Z-(etoxykarbonybbut-Z-enyl laktónové skupiny, ako sú ítalidyl a dimetoxyňalidyl a estery, viazané k druhému B-laktámovému antibiotiku alebo k inhibítoru B-laktamázýĎalšou vhodnou, farmaceutický prijateľnou, in vivo hydrolyzovateľnou esterovou skupinou je skupina vzorcakde Rk je vodik, (C,5)alkyl alebo fenyl.Termín aryl sa tu používa v takom zmysle, že zahrnuje fenyl a naítyl, každý voliteľne substituovaný najviac piatimi, výhodne najviac tromi skupinami, vybranými zo skupín halogćn, merkapto, (C 14,)alky 1, fenyl, (C.5)alkoxy,hydroxy(C,)a 1 kyl, merkapto(C,5)alkyl, halogénTermíny heterocyklyl a heterocyklický sa tu používajú v takom zmysle, že zahmujú aromatické a nearomatické, jednoduché a kondenzované kruhy, vhodne obsahujúce najviac štyri heteroatómy v každom kruhu, vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom tieto kruhy môžu byť nesubstituovane alebo substituované napríklad najviac tromi skupinami, vybranými zo skupín halogćn, (C,)alkyl,(Cbgalkoxy, halogćn (C 16)alkyl, hydroxy, karboxy, karboxylových solí, esterov karboxylových kyselín, ako sú(Cpàalkoxykarbonyl, (C,5)alkoxykarbonyl(C,6)alkyl, aryl a oxo. Každý heterocyklický kruh obsahuje vhodne od 4 do 7, výhodne 5 alebo 6 atómov v kruhu. Termín heteroaryl sa vzťahuje na heteroaromatický heterocyklický kruh alebo system lcruhov, ktoré vhodne obsahujú 5 alebo 6 atómov v každom kruhu. Kondenzovaný systém heterocyklických kruhov môže zahmovať karbocyklické kruhy a má obsahovať len jeden heterocyklický kruh. Zlúčeniny v rámci tohtovynmezu, obsahujúce heterocyklylovú skupinu, sa môžu vyskytovať vo dvoch alebo viacerých tautomćmych formách V závislosti od povahy heterocyklylovej skupiny všetky také tautomérne formy spadajú do rámca tohto vynálezu.Termíny alkyl, alkenyl, alkinyl alebo alkoxý sa tu používajú V takom zmysle, že zahmujú skupiny s lineárnymi a rozvetvenými reťazcami, obsahujúce l až 6 atómov uhlíka, ako sú metyl, etyl, propyl a butyl. špeciálnou alkylovou skupinou je metyl.Termín halog sa tu vzťahuje na íluór, chlór, bróm a jód. Výmamné je, že do rozsahu vynálezu sú zahmutć soli a karboxy-chránené deriváty, vrátane in vivo hydrolyzovateľných esterov, ľubovoľných karboxylových skupín, ktoré môžu byt prítomné ako prípadné substituenty v zlúčeninách vzorca (l). Určité zlúčeniny vzorca (I) môžu obsahovať aminoskupinu, ktorá môže byť chránená. Vhodnýrni aminochrániacimi skupinami sú tie, v stave techniky dobre známe, skupiny, ktorć možno odstrániť za bežných podmienok, ak je to potrebné, bez rozkladu zvyšku molekuly.Príklady amino chrániacich skupín sú (C)alkanoyl benzoyl benzyl, prípadne substituované na fenylovom kruhu jedným alebo dvoma substituentmi, vybranými z(C)alkylu, (C)alkoxy, trifluórmetylu, halogćnu alebo nitro (C,4)alkoxykarbonyl benzyloxykarbonyl alebo trityl, substituovaný ako pre uvedený benzyl alyloxykarbonyl, trichlóretoxykarbonyl alebo chlóracetyl.Niektoré zlúčeniny vzorca (I) a (IA) možno nechať vykryštalizovať alebo rekryštalizovať z rozpúšťadiel, ako sú organické rozpúšťadlá. V takých prípadoch sa môžu tvoriť solváty. Tento vynález zahmuje vo svojom rámci stechiometrícké solváty vrátane hydrátov, ako aj zlúčeniny, ktoré obsahujú premenlive množstvá solventov, ako je voda, ktoré môžu vzniknúť takými procesmi, ako je lyofilizácia. Zlúčeniny vzorca (I) a (IA) možno pripraviť v kryštalickej forme napríklad rozpúšťaním zlúčeniny vo vode, výhodne v minimálnom množstve vody, s následným zrniešanim tohto vodného roztoku s organickým rozpúšťadlom, ktoré je miešateľnć s vodou, ako je niäí alifatický keton, ako di(C 15)alkylketón alebo (C 15)alkohol, ako je acetón alebo etanol.Zlúčeniny vzorca (I) a (IA) sú inhibítormí B-laktamázy a/alebo antibiotikami a predpokladá sa ich použitie vo farmaceutických kompozíciách. Preto je ľahko pochopiteľne,že sa každá výhodne použije v podstate v čistej forme, napríklad s najmenej 60 Vo-nou čistotou, vhodnejšie s najmenej 75 -nou čistotou a výhodne s najmenej 85 -nou čistotou, špeciálne s najmenej 95 Vo-nou čistotou, predovšetkým s najmenej 98 -nou čistotou ( sú na hmotnostnej báze).Zlúčeniny vzorca (I) a najmä vzorca (IA) sa považujú za aktívne inhibítory B-laktamázy a zdá sa, že majú ďalšiu výhodu zlepšených farmakokinetík.V súlade s tým konkrétne zlúčeniny vzorca (I) zahmujú nasledujúce farmaceuticky prijateľné soliTento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), ako bolo definované, ktorý zahrnuje podrobenie zlúčeniny vzorca (ll)(H), kde R a R 2 majú význam deñnovaný vo vzorci (I), RX je karboxychrániaca skupina, X je atóm halogćnu a Z označuje atóm halogénu, hydroxyskupinu, substituovanú hydroxyskupinu, skupinu -S(O)qR 7 alebo skupinu-Se(O),R 7, kde q znamená 0, l alebo 2, r znamená O alebo l a R 7 označuje atóm vodíka, uhľovodikovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu, redukčnej eliminačnej reakcii na elimináciu prvkov skupiny X a Z, a potom, ak je to nevyhnutné alebo žiaduce(i) konverzii skupiny Rx na odlišnú skupinu Rx, ako je substituent R 3,(ii) konverzii skupiny R 2 na odlišnú skupinu R 2,(iii) konverzii zlúčeniny na farmaceutický prijateľnú soľ.Redukčnú eliminačnú reakciu možno vykonať samo osebe známym spôsobom pre takéto elimínačnć reakcie, napríklad tak, ako je opísanć v EP O 232966 A. Elimínáciu možno vykonať napríklad reakciou s kovom, napríklad zinkom, horčíkom, hlinikom alebo železom, v prítomnosti kyseliny, napňklad octovej alebo anorganickej kyseliny, alebo reakciou s tzriorganofosforovou zlúčenínou, napríklad trifenylfosfínom, vhodne pri teplote v rozsahu -20 C až 40 C,výhodne 0 C až 20 °C. Reakciu momo vykonať v prítomnosti polámeho alebo nepolámeho, protického alebo aprotického organického rozpúšťadla, napríklad dioxánu, dimetoxyetánu alebo tetrahydroíuránu.Produktom tejto reakcie je vo všeobecnosti zmes E a Z izomérov vzorca (I). Požadovaný izomér všeobecného vzorca (I) možno izolovať a vyčistiť bežným spôsobom,napriklad známymi kryštalizačnými alebo Chromatografiakými metódami. Navyše, karboxylovú skupinu -COORX možno deprotektovať, to jest, konvertovať na voľnú karboxylovú skupinu, karboxylovú soľ alebo karboxyesterovú skupinu -COOR 3 bežným spôsobom, napríklad tak, ako je opísané v EP 0232966 A.Ak je potrebné získať voľnú kyselinu alebo soľ výhodného penémovćho izoméru vzorca (I) z takejto zmesi izomérov, možno to dosiałmuť chromatografickou separáciou produktu s následnou deprotekciou požadovaného izoméru,aby vznikla príslušná voľná kyselina alebo soľ. V niektorých prípadoch sa však zistilo, že je zvlášť výhodné najprv deprotektovať zmes izomćrov, aby sa získala zmes izomérov voľnej kyseliny alebo soli vzorca (l) s následnou li-alçčnou rekryštalizáciou, aby vznikol požadovaný izomér kyseliny alebo soli.Zlúčeniny vzorca (Il), v ktorých Z je hydroxyskupina,možno pripraviť reakciou známych (pozri EP 0232966) zlúčenín vzorca (III)(III), kde X, R a RX sú definované ako vo vzorci (Il), s aldehydom vzorca (IV)RłcHo, (IV), kde R 2 je deñnovaný ako vo vzorci (Il), čím vznikne zodpovedajúci halogénhydrín vzorca (II).Reakciu medzi zlúčenínou (III) a aldehydom (IV) možno vhodne uskutočniť v prítomnosti zásady, výhodne nenukleofilnej zásady, a výhodne silnej zásady. Vhodné zasady zahmujú napríklad lítnoamidové zásady, napríklad bistrimetylsilylamid lítny, dicyklohexylamid lítny, diizopropylamid lítny, 2,2,6,6-tetrametylpiperidid lítny, dífenylamid lítny a butyllítium.Vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú aprotické organické rozpůšťadlá (ktoré môžu byť poláme alebo nepoláme), napríklad tetrahydroñirán, toluén, dimetoxyetán,dimetylfonnamid, a zmesi dvoch alebo viacerých takýchto rozpúšťadiel.Reakciu možno vhodne uskutočniť pri teplote v romahu od -100 C po teplotu okolia, výhodne od -85 °C do 0 °C, najmä od -85 C do -40 °C.Aldehyd všeobecného vzorca (IV) a zásadu možno pridat k halogćn-penému (Ill) v ľubovoľnom poradí. Ak je potrebné izolovať halogénhydrín-penćm všeobecného vzorca (II), v ktorom Z označuje hydroxyskupinu, reakčnú zmes možno výhodne rýchlo ochladiť pridaním protickćho reagenta, napríklad kyseliny, ako je kyselina octová alebo kyselina citrónová, alebo vody.Aldehydy vzorca (IV) možno pripraviť zo známychkde R je alkyl, napríklad (Clgalkyl, a R 5 je definovaný, reakciou so známymi zlúčeninami vzorea (VI)X(CH 2)mY (V I), kde m je definované, a X a Y sú halogén, výhodne chlór alebo bróm. Výhodne je jeden z X alebo Y chlór a dmhý je bróm. Vytvorí sa zlúčenina vzorca (VII)Reakciu medzi zlúčenínanni (V) a (VI) možno uskutočniť v organickom rozpúšťadle, napríklad DMF, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín.Zlúčeninu (VII) možno cyklizovať, napríklad pôsobením hydridom alkalického kovu, ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je IT-IF, aby vznilda zlúčenina (VIII)Zlúčeniny vzorca (V HI) mohlo potom konvertovať na zlúčeniny vzorca (IV) rôznymi spôsobmi.Napríklad skupinu COZR zlúčeniny (V III) možno redukovať s použitím napríklad hydridu diizobutylhlínitćho, aby vznikol zodpovedajúci aldehyd (IV), ktorý má p rovnajúce sa nule. Zodpovedajúci aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa l alebo 2 možno potom pripraviť oxidáciou atómu S s použitím peroxykyseliny, ako je chlorperoxybenzoová kyselinaAltematívne možno napríklad na zlúčeninu (VIII) pôsobiť peroxykyselinou, napríklad ako bola uvedená, na oxidáciu atómu S a na vytvorenie sulfoxidovćho alebo sulfónovćho analógu zlúčeniny (VIII), s následnou redukciou skupiny CO 2 R na aldehydovú skupinu, napríklad ako bolo uvedené, aby vznikol aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa 1 alebo 2.Altematívne napríklad skupinu C 0 R zlúčeniny (VIII) možno redukovať čiastočne, aby vznikla príslušná hydroxymetylová zlúčenina (IX)napríklad s použitím hydridu hlinitolímeho. Hydroxymetylovú zlúčeninu (IX) možno potom napríklad ďalej oxidovať, napríklad s použitím Mn(IV), napríklad Mnoz, aby vznikol zodpovedajúci aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa nule,ktorý môže byť potom ďalej oxidovaný s použitím peroxykyseliny, aby vmikol aldehyd OV) s p rovnajúcim sa 1 alebo 2.Altematlvne možno hydroxymetylovú zlúčeninu (IX) oxidovať s použitím peroxykyseliny, napnklad ako bolo u vedené, aby vznikol príslušný sulfoxid alebo sulfón (IX), atento sulfoxid alebo sulfón možno potom ďalej oxidovať,napríklad s použitím Mn(IV) ako vyššie, na konvertovanie hydroxymetylovej skupiny (IX) na aldehydovú skupinu, aby vznikol aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa l alebo 2.Altematívne napríklad hydroxymetylovú zlúčeninu(IX) možno acylovať, aby vznikla zlúčenina (X)(X), kde A je acylskupina, napríklad (Chąacylskupina, ako je acetyl. Acyláeia sa môže uskutočniť použitím acylačnćho derivátu A, napríklad acylhalogenídu alebo anhydridu kyseliny. Zlúčeninu (X) potom možno oxidovať s použitím peroxykyseliny, aby vznikol príslušný sulfoxid alebo sulfón. Hydroxymetylovú skupinu možno potom regenerovať,napríklad pôsobením metanolickćho amoniaku, s následnou oxidáciou hydroxymetylovej skupiny, napríklad s použitím Mn(IV) ako vyššie, aby vznikla zodpovedajúca aldehydová skupina v aldehyde (IV).

MPK / Značky

MPK: C07D 233/90, C07D 519/00, A61K 31/43, C07D 513/04, C07D 499/88

Značky: spôsob, výroby, použitie, metylén)penémy, medziprodukty, 6-(substituované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/15-281870-6-substituovane-metylenpenemy-sposob-ich-vyroby-medziprodukty-a-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">6-(Substituované metylén)penémy, spôsob ich výroby, medziprodukty a použitie</a>

Podobne patenty