Způsob výroby substituovaných imidazopyrrolových,- pyridinových a-azepinových derivátů

Číslo patentu: 268688

Dátum: 11.04.1990

Autor: Browne Leslie

Je ešte 7 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález. popisuJe substítuovlně imidazopyrrolovć, »pyridinové s -azepinové deti-l váty obecného vzorce I/ 3 (I) ve kterém n Je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3 s,R 1 znamená kyanoskupinu, alkylovou skupinu s l až 4 stomy uhlíku, otom halo genu, aminoskupinm karbamoylovou skupinu, slkylkarbamoylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku v elkylové časti nebo tormylovou skupinu, stereoisomery shore uvedených sloučenin, směsi těchto stereoisomerů nebo soli shore zminěmýcb látek, způsob výroby těchto sloučenin s JeJich použití Jako inhíbitorů aromataay.A Sloučeniny obecného vzorce I obsahují neJméně Jeden asymetricky otom uhlíku a mohou se vyskąytovat Jako R- nebo S-enantiomery, Jakož i Jako směsi ensntiomerů, napříkladJako racemáty. vynález zahrnuje všechny tyto formy, stejně Jako i další isomery a směsi neJměně dvou isomerů, například směsi diastereomerů nebo enentiomerů, pokud mohou tyto isomery xistovat vzhledem k případné přítomnosti dalšího nebo dalších centershore uvedenými alkylovými skupinami Jsou například skupina n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek. butylová s tercibutylová, s výhodou skupina ethylová a zejména pak skupina methylová. .Halogenemaje například bronz nebo Jed, s výhodou-minor mêąegjménä -pak cłrlbrçSloučeniny podle vynálezu tvoří adiční soli s kyselinami, zeJměna fsrmaceuticky upotřebitelné soli s obvyklými lqselinsmi, například s minerálními kyselinami, Jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou rosrorećnou, nebo s orgsniokými kyselinami, například s slifatickými nebo sromatickými karboxylovými či sulfonovými kyselinami, Jako s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou pro ~ pionovou, lqselinou Janterovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinouJablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citronovou, kyselinou askorbovou, kyselinou msleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou hydroxymaleiuovou, kyselinou pyrohroznovou,kyselinou fenyloctovou, kyselinou benzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou anthranilovou, kyselinou -t-hydroatybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 44 minosalícľĺgmlmło kyselinou pamovou, kyselinou glukonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou methsnsultonovou, lqselinou ethansulfonovou, kyselinou helogenbenzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou neftalensulronovou, kyselinou sultenilovou nebo kyselinou cykloheaqlsulranovou. S 011 se mohou tvořit rovněž s aminokyselinemi, jako a argíninem a lysínem.V případě prítomnosti několika eolitvornýcn skupin mohou vzniket mono- nebo poly-aoli. Výhodné Jsou ahora zmínäné íarmaceuticky upotřebitelné soli. K izolaci nebo čitění je možno použít rovněž Jiné soli než soli terapeuticky upotřebitelné, napříkladsloučeniny podla vynálezu vykazuàí cenné íaxtmakologickć vlastnosti, například inhibici aromataay u aavců, včetně člověka. Tak například tyto alouěaníny inhibuáí metabolickou konvarzi androgcnů na eatrogeny. Bloučeniny obecného vzorce I Jsou tedy uzitećné při lěěbě gynekomastie, ta. vývoje mléčné žlězy u mužů tím, že inhibuaí aromatizaci ateroidů u těch mužů, u nichž může tento stav vzniknout. Mimoto Jsou eloučeniny obecného vzorce I užitečné například při láčbě chorob závislých na tvorbě eatrogenu včetně nádoru mléčná žláz závislého na eatrosenu, zejména v postmenopauze tím, že inhibují syntézu eatroganu. Tyto účinky lze doložit testy in vitro nebo testy in vivo na pokuaných zvířatecn, s výhodou za použití aavců, například morčat, myší, krya, koček,paů nebo opic Jako pokuaných-zvířat.Inhibici aktivity aromataay in vitro je možno doložit například za použití metody popaané v J. Biol. Chem. ggg, 5364 (1974). Dále je možno z kinetických enzymatických atudii týkaáících ae inhibiee přeměny 4-140-androstendionu na 4-140-eatron v lidských placentárních mikrosomech získat hodnoty 1050 pro inhibici aromatasy. Hodnoty IC 5 o pro aloučeniny podle vynalezu se pohybuaí zhruba od 10 do l 09 mol/litr.Konkrětní hodnoty neměřených minimálních koncentrací při inhibici aromataay Jsou uvedeny v náeleduaící tabulceslouöenina minimální inhibiční koncentrace z přikladu č. (nmol/litr) 1, 2, 3, 4 a 9 2 7 l 8 18Inhibici aromataey in vivo je možno doložit například enížením obsahu ovariálního estrogenu u krysích aamic, Jimž byl nejprve injekčně podan aerový gonadotropin březích klisen a po dvou dnoch pak lidaký ehoriový gonadotropin,ngg 1 eąu 31 cg de potom °rg 1 ě sloučenina podle vynálezu a po jedná hodině adroatendion. Minimální účinná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje zhruba mezi 0,01 a 10 mg/kg nebo Je Ještě nižší. Protinadorovou aktivitu, zejména pokud jde o nádory záviaeáíci na tvorbě eatrogenu, je možäo doIožitin vivo například na kryaích aamiciche(Spřague-Dawler) a nádorem mléčné žlázy vyvolanym EMEA. Slouěeniny podle vynálazu způsobuaí téměř úplnou regreai a potlačení vzniku nových nádorů při orální aplikaci denních dávek pohybujícich se zhruba od l do 20 mg/kg nebo dávek ještě nižších.S prekvapením bylo zjištěno, že i když aloučeniny podle vynálezu Jsou účinnými inhibitory aromatasy in vitro a in vivo, nevykazují zřejmě in vivo inhibiční účinnost na ätěpení choleaterolového postrenního řetězce, protože nevyvolávají hypertrofii nadledvinek, jak bylo ověřeno vyhodnocením endokrinních orgánů.Vzhledem ke svým farmekologickým vlaatnoatem (inhibitory aromatasy) ae aloučeniny podle vynálezu mohou používat jako lěčiva, například ve formě tarmeceutických prostředků, k léčbě hormonálních chopob,například nádorů zaviaejtcích na tvorbě eatrogenu,zejména karcinomu mléčně žlázy, a různých anomálií, například gynekomastie, u teplokrevnych zivočichů včetně člověka. Popiaované nově aloučeniny Jsou ovšem rovněž cennými meziprodukty pro výrobu jiných farmaeeutícky účinných sloučenin.zv 1 ásš výhodnými látkami apadaáícími do rozsahu vynálezu Jsou aloučeníny obecného vzorce I, ve kterém R 1 představuje kyanoskupinu nebo atom halogenu, zejména kyano skupinu.Zvláště se vynález týká aloučenin obecného vzorce IbR znamená kyanoakupinu nebo elkylovou skupinu 5 1 až 4 atomy uhlíku, 1Jejich stereoísomerů, směsi těchto stereoisomerů a solí shore uvedených sloučenin5,6,7,8-tetrahydroderíváty obecného vzorce.Ib obsahují v poloze 5 chirální otom uhlíku. Do rozsahu vynálezu apadají Jak příslušné 5 R~ a 53-enantíomery, tak 5(R,S) racemát.Obecně výrazy používané u popisu sloučenin obecného vzorce Ib mají s výhodou následující význemy.Alkylovou skupinu o 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R 1 je například skP 133 eth 31 °VÉ, D-PP°P 710 Vá, ísopropylová, n-butylová, sek.butylová nebo terc.butylová a s výhodou skupina methylová.vynález se zejména týká těch sloučeäín obecného vzorce Ib, v němž R 1 znamená kyanoskupinu a farmaceuticky upotřebítelných adičních solí sloučenín obecného vzorceÚplně nejvýhodnêjší Jsou eloučeniny podle vynálezu popsané v příkladech provedení a jejích farmaceuticky upotřebítelné soli, přičemž nejvýhodnější jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeníny. Zmíněné sloučeniny ae také nejlépe hodí k použití Jako farmaceutické čínidla nebo pro výrobu tarmaceutických prostředků.V souladu 3 vynálezem ae aloučeniny shore uvedeného obecného vzorce I, jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů a farmaceuticky upotřebítelné soli těchto látek vyrábějí tak, že se dekarboxyluje sloučenina obecného vzorce Ivo kterém. R 1 a 5 nudí chora uvedený význam, načo se popŕípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R 1 znamená karbanoylovou nebo chora definovanou alkylkarbanoylovou skupinu. dehydratací, nebo získaná sloučenino obecného vzorce I, va kterém R 1 znamená atom helogenu, reakcí se solí kyanovodíkove kyseliny, nebo získaná aloućenina obecného vzorce I, ve kterém R 1 znenená tornylovou ekupinu, oxidaoí, nebo získaná aloućenína obecného vzorce I, ve kterém R 1 zncnená eninoekupinu, reakcí c ducitanem nlkalického kovu a ae solí kyanovo~ díkové kyseliny, převede na odpovídající eloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R 1 znamená kynnoekupinu,nebo/u ce získaná cůl poprípade převede na volnou aloućeninu nebo na .jinou sůl. nebo/c se volná aloučenína převede na sůl. nebo/a se získaná směs isomerů nebo rncemá tu rozděli na Jednotlivé ieonery nebo racenáty, nebo/a se směs enantíomerú, jako ra-cenát, rozštěpi na optické isonery.Sloučeniny obecného vzorce Ib se vyrábějí anclogicky, tj. dekcrboxylaci sloučenina annlogicke cloučenině obecného vzorce Ib,která však navíc obsahuje karboxylovou skupinu 1 poloze 3, ve výclednén produktu se popřipad obněni Jednotlivé substituenty chora popsanýn způsobem, nebo/a se získaná cůl převede na volnou eloučeninu nebo na jinou eůl, nebo/a se volná loučeninn obsahující eolitvornou skupinu převede na eůl, nebo/a se získaná racemickd aměs rozštěpi na individuální cnantiomery.Dekarboxylsční reakci podle vynálezu Je možno nakutečnío błžnýni dekarboxylačnimi postupy u prostředky, například kyselinami, Jako kyselinou chlorovodíkovou,s výhodou při zvýäené teplocěfVýchozí látky pro práci způsobem podle vyndlezu, obsahující karboxylovou skupinu v poloze 3 bgcykllckého kruhového systému, lze získat například reakct sloučeniny obecného vzorce VIII

MPK / Značky

MPK: C07D 487/04, C07D 471/04

Značky: substituovaných, a-azepinových, pyridinových, způsob, derivátů, imidazopyrrolových, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/15-268688-zpusob-vyroby-substituovanych-imidazopyrrolovych-pyridinovych-a-azepinovych-derivatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby substituovaných imidazopyrrolových,- pyridinových a-azepinových derivátů</a>

Podobne patenty