N1/N2-laktámové inhibítory acetyl-CoA karboxylázy

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka substítuovaných pyrazolospiroketónových zlúčenín,ktoré pôsobia ako inhibítory acetyI-CoA karboxyláz(y) a ich použitia pri liečení ochorení, stavov alebo porúch modulovaných inhibíciou acetyl-CoA karboxylázového0002 Acetyl-CoA karboxylázy (ACC) je skupina enzýmov nachádzajúcich sa u väčšiny druhov a sú spojené so syntézou a metabolizmom mastných kyselín pomocou katalyzovania produkcie maIonyI-CoA z acetyI-CoA. U cicavcov boli zistené dve izoformy ACC enzýmu. ACC 1, ktorá je exprimovaná vo veľkých množstvách v Iipogénnom tkanive, ako je tuk a pečeň, kontroluje prvý prepojený krok v biosyntéze mastných kyselín s dlhým reťazcom. Ked acetyI-CoA nie je karboxylovaný tak, že vznikne maIonyI-CoA, je metabolizovaný prostredníctvom Krebsovho cyklu. ACC 2,minoritná zložka pečeňovej ACC, ale prevažujúca izoforma vsrdci a kostrovom svalstve, katalyzuje produkciu maIonyI-CoA na cytosolovom povrchu mitochondril a reguluje, ako veľa mastných kyselín je použitých v B-oxidácii inhibíciou karnitín palmitoyltransferázy. Tak zvýšením využitia mastných kyselín a zabránenim zvýšenia syntézy mastných kyselín de novo môže trvalé podávanie inhibítoru ACC (ACC-l) tiež vyčerpať pečeň a zásoby triglyceridov (TG) v tukovom tkanive u obéznych pacientov konzumujúcich stravu s vysokým alebo nízkym obsahom tuku, čo vedie k účinnému0003 Štúdie uskutočnené Abu-Etheigou a kol. naznačujú, že ACC 2 hrá zásadnú úlohu v kontrole oxidácie mastných kyselín a ako taká by mala poskytnúť ciel v terapii proti obezite a ochoreniam súvisiacich s obezitou, ako je cukrovka typu 2. Pozri AbuEtheiga, L., a kol., Acetyl-CoA carboxylase 2 mutant mice are protected against obesity and diabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets, PNAS, 100 (18) 10207-10212 (2003). Pozri tiež Choi, C. S., a kol., Continuous fat oxidation in acetyl EP 632 925 B 1 EP 2 Z 2/Z-TšCoA carboxylase 2 knockout mice increases total energy expenditure, reduces fat mass, and improves insulin sensitivity, PNAS, 104 (42) 16480-16485 (2007).0004 Čím ďalej tým viacej je jasné, že akumulácia Iipidov spôsobuje v pečení odolnosť voči inzulínu a prispieva kpatogenéze cukrovky typu 2. Salvage a kol. preukázali, že ACC 1 a ACC 2 sa obe zúčastňujú regulácie oxidácie tuku v hepatocytoch, zatial čo ACC 1, prevažujúca izoforma v potkanej pečení je jediný regulátor syntézy mastných kyselín. Ďalej vich modeli je kombinovaná redukcia oboch izoforiem vyžadovaná pre významné zníženie množstva pečeňového malonylCoA, zvýšenie oxidácie v pečení v nasýtenom stave, zníženie hromadenia Iipidov a zlepšenie pôsobenia inzulínu in vivo. Tak preukázanie, že pečeňové inhibítory ACC 1 a ACC 2 môžu byť použiteľné pri liečení nealkoholovej tukovej choroby pečene(NALDF) a pečeňovej rezistencie na inzulín. Pozri Savage, D. B. a kol., Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibítors of acetyl-CoA carboxylases 1 and 2, J Clin Invest doi 10.1172/JC| 27300. Pozri také Oh, W., a kol., GIucose and fat metabolism in adipose tissue of acetyI-CoA carboxylase 2 knockout mice, PNAS, 102 (5) 1384-1389 (2005).0005 Následkom toho existuje potreba liekov obsahujúcich inhibítory ACC 1 a/alebo ACC 2 na liečenie obezity a ochorení súvisiacich s obezitou (ako je NAFLD a cukrovka typu 2) inhibíciou syntézy mastných kyselín a zvýšením oxidácie mastných0006 Predkladaný vynález sa týka zlúčeniny, ktorá má štruktúru vzorca (l)Vzorec I alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli.0007 Ďalší aspekt predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok zahŕňajúci množstvo zlúčeniny vzorca (l) alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli a farmaceuticky prijateľnej pomocnej látky, riedídla alebo nosiča. Výhodne prostriedokzahŕňa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Prostriedok tiež môže obsahovať aspoň jedno ďalšie farmaceutické činidlo. Preferované činidlá zahŕňajú činidlá proti cukrovke a/alebo činidlá proti obezite.0008 Vešte ďalšom aspekte predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca (l) alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ alebo jej farmaceuticky prijateľný prostriedok na použitie v spôsobe liečenia ochorenia, stavu alebo poruchy sprostredkovanej inhibíciou acetyI-CoA karboxylázového enzýmu(ov) u cicavca.0009 Ochorenia, poruchy alebo stavy sprostredkované inhibítormi acetyI-CoA karboxylázy zahŕňajú cukrovku typu II a ochorenia súvisiace scukrovkou, ako je nealkoholová tuková choroba pečene (NAFLD), pečeňovú rezistenciu na inzulín,hyperglykémia, metabolický syndróm, narušená tolerancia ku glukóze, diabetická neuropatia, diabetická nefropatia, diabetická retinopatia, obezita, dyslipidémia,hypertenzia, hyperinzulinémia a syndróm rezistencie na inzulín. Preferované ochorenia, poruchy alebo stavy zahŕňajú cukrovku typu Il, nealkoholovú tukovú chorobu pečene (NAFLD), pečeňovú rezistenciu na inzulín, hyperglykémiu, narušenú toleranciu ku glukóze, obezitu a syndróm rezistencie na inzulín. Preferovanejšie sú cukrovka typu Il, nealkoholová tuková choroba pečene (NAFLD), pečeňová rezistencia na inzulín, hyperglykémia a obezita. Najpreferovanejšia je cukrovka typu ll.0010 Preferované uskutočnenie je zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ alebo jej farmaceuticky prijateľný prostriedok na použitie v spôsobe liečenia (napr. oneskorenie postupu alebo nástupu) cukrovky typu 2 a porúch súvisiacich s cukrovkou u živočíchov.0011 Ďalšie preferované uskutočnenie je zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ alebo jej farmaceuticky prijateľný prostriedok na použitie v spôsobe liečenia obezity a porúch súvisiacich s obezitou u živočíchov.0012 Ešte ďalšie preferované uskutočnenie je zlúčenina vzorca (l) alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ alebo jej farmaceuticky prijateľný prostriedok na použitie v spôsobe liečenia nealkoholovej tukovej choroby pečene (NAFLD) alebo pečeňovej inzulínovej rezistencie u živočíchov.0013 Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané v kombinácii sďalšími farmaceutickými činidlami (najmä činidlá proti obezite a činidlá proticukrovke opísané vtomto dokumente nižšie). Kombinovaná terapia môže byť podávaná ako (a) jediný farmaceutický prostriedok, ktorý zahŕňa zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu, aspoň jedno ďalšie farmaceutické činidlo opísané v tomto dokumente a farmaceuticky prijateľnú pomocnú látku, riedidlo alebo nosič, alebo (b) dva oddelené farmaceutické prostriedky zahŕňajúce (i) prvý prostriedok zahŕňajúci zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu a farmaceuticky prijateľnú pomocnú látku,riedidlo alebo nosič a (ii) druhý prostriedok zahŕňajúci aspoň jedno ďalšie farmaceutické činidlo opísané v tomto dokumente a farmaceuticky prijateľnú pomocnú látku, riedidlo alebo nosič. Farmaceutické prostriedky môžu byť podávané súčasne alebo postupne a v akomkoľvek poradí.0014 Fráza terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli, ktoré (i) liečia alebo pôsobia ako prevencia konkrétneho ochorenia, stavu alebo poruchy, (ii) zoslabuje,zlepšuje alebo odstraňuje jeden alebo viacej príznakov konkrétneho ochorenia, stavualebo poruchy alebo (iii) bráni alebo oneskoruje nástup jedného alebo viacerých príznakov konkrétneho ochorenia, stavu alebo poruchy opísanej v tomto dokumente.0015 Termín živočích sa týka ľudí (mužov alebo žien), spoločenských živočíchov (napr. psov, mačiek a koní), živočíchov, ktorí sú zdrojom potravy,živočíchov zo ZOO, morských živočíchov, vtákov a ďalších podobných živočíšnych druhov. Jedlé živočíchy sa týkajú živočíchov, ktorí sú zdrojom potravy, ako sú kravy,prasce, ovce a hydina.0016 Termín farmaceuticky prijateľný označuje, že látka alebo prostriedok musí byť zlučiteľný chemicky a/alebo toxikologicky s ďalšími zložkami zahrnutými v prípravku a/alebo cicavcom, ktorý ním má byť Iiečený.0017 Termín liečenief liečiť alebo liečba zahŕňa tak preventívnu, t.j. profylaktickú, ako aj paliatívnu liečbu.0018 Termíny modulovaný alebo modulovaniď alebo moduluje(ú), ako súpoužívané v tomto dokumente, pokiaľ nie je uvedené inak, sa týkajú inhibície acetyl EP 632 925 B 1 EP 222/Z-TŠ

MPK / Značky

MPK: C07D 471/20, A61K 31/435, C07D 519/00

Značky: inhibitory, karboxylázy, acetyl-coa

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/149-e19240-n1-n2-laktamove-inhibitory-acetyl-coa-karboxylazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">N1/N2-laktámové inhibítory acetyl-CoA karboxylázy</a>

Podobne patenty