Pyrazolové deriváty ako inhibítory receptorov tyrozínkináz

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka nových pyrazolových derivátov, farmaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú a spôsobov ich použitia. Ďalej sa predložený vynález týka použitia týchto pyrazolových derivátov pri výrobe liečiv na použitie pri liečbe a prevencii0002 Receptorové tyrozinlcinázy (RTK) sú podrodinou proteínových kináz, ktoré majú významnú úlohu v bunkovej signalizácii a ktoré sa podieľajú na množstve procesov súvisiacich s rakovinou, zahŕňajúcich bunkovú proliferáciu, prežitie, angiogenézu a metastázy. V súčasnosti bolo identiñkovaných 100 rôznych RTK, vrátane kináz súvisiacich s tropomyozínom (T rk).0003 Trk sú vysoko afmitné receptory aktivovanć skupinou rozpustných rastových faktorov nazývaných neurotrofíny (NT). Rodina receptora Trk má tri členy - TrkA, TrkB a TrkC. Medzi NT patrí (i) nervový rastový faktor (NGF), ktorý aktivuje TrkA, (ii) rastový faktor odvodený od mozgu (BDNF) a NT-4/5 ktoré aktívujú TrkB a (iii) NT 3 ktorý aktivuje TrkC. Každý receptor Trk obsahuje extracelulámu doménu (viažucu ligand), trans-membránovú oblasť a intracelulámu doménu (zahŕňajúcu kinázovú doménu). Po viazaní ligandu kináza katalyzuje autofosforyláciu a spúšťa signál transdukčných ciest.0004 Trk sú rozsiahle exprimované v nervovom tkanive počas jeho vývoja, pričom Trk majú rozhodujúci význam na udržanie a prežitie týchto buniek. Avšak post-embryonálna úloha osi Trk/neurotrofín zostáva otázna. Existujú správy ukazujúce, že Trk hrajú dôležitú úlohu ako vo vývoji, tak vo funkcii nervového systému (Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, ll, 272-280).0005 V poslednom desaťročí bolo publikované množstvo prác v literatúre dokumentujúcich spojenie signalizácie Trk s rakovinou. Napríklad zatiaľ čo Trk sú exprimované v nízkych hladínách mimo nervového systému dospelých, expresia Trk je zvýšená v poslednom štádiu rakoviny prostaty. Ako normálne prostatické tkanivo, tak nádory prostaty závislé na androgéne exprimujú nízke hladiny Trk A a nedetekovateľné hladiny Trk B a C. Avšak,všetky izoformy receptorov Trk a rovnako ich príbuzné ligandy sú vo zvýšenej miere regulované v poslednom štádiu rakoviny prostaty nezávislej na androgéne. Existuje dodatočnýdôkaz, že tieto posledné štádia prostatických rakovinových buniek sa pre svoje prežitiestávajú závislé na osi Trk/neurotroñn. Tak sa môžu inhibítory Trk stať triedou činidielindukujúcich apoptózu, špeciñckú pre rakovinu prostaty nezávislú na androgéne (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45,140-148).0006 Ďalej, veľmi nedávna literárne práce taktiež ukazujú, že nadexpresia, aktivácia,amplifikácia a/alebo mutácia Trk sú spáj ané so sekrečným karcinómom prsmka (Cancer Cell,2002, 2, 367-376), kolorektálnou rakovinou (Bardellí et al Science, 2003, 300, 949-949) a rakovinou vaječnikov (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259). 0007 Existuje niekoľko správ o selektívnych inhibítorhoch Trk tyrozínkinázy. Cefalón opísal CEP-75 l, CEP-701 (George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) a iné analógy indolokarbazolu (W 00 ll 4380) ako inhibítory Trk. Zistilo sa, že CEP-701 a/alebo CEP 751,pri kombinácii s chimrgicky alebo chemicky indukovanou abláciou androgénu sú účinnejšie v porovnaní so samotnou monoterapiou. GlaxoSmithKline opisuje určité oxindolové zlúčeniny ako inhibítory Trk A v W 00220479 a W 00220513. Nedávno, Japan Tobacco opísal pyrazolylové kondenzované zlúčeniny ako inhibítory Trk (JP 2003231687 A).0008 Ďalej k uvedenému vyššie, Vertex Pharmaceuticals opísal pyrazolové zlúčeniny ako inhibítory GSK 3, Aurora, atď. v WO 0250065, WOO 262789,W 003027 l 1 l a WO 200437814 a firma AstraZeneca opísala pyrazolové zlúčeniny ako inhibítory voči receptoru kinázy IGF-l0009 Prihláška W 0 01/60816 (Amgen Inc) opisuje ako inhibítory kinázy pyrimidínovéderiváty na liečbu chorôb sprostredkovaných kinázanli.0010 V súlade s predloženým vynálezom, prihlasovatelia preto opisujú nove pyrazolove zlúčeniny alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré vykazujú inhibičný účinok voči Trk kináze a sú tiež užitočné pre ich antiproliferačnú a/alebo proapoptotickú (ako je protirakovinová) účinnosť a V spôsoboch liečby ľudského alebo zvieracieho tela. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy uvedených pyrazolových zlúčením alebo ich farmaceuticky prijateľných solí, farmaceutických kompozícii, ktoré ju obsahujú a ich použitia pri výrobe liečiv na použitie na vyvolanie antiproliferativneho a/alebo proapoptotického účinku pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek.001 l Ďalej, v súlade s predloženým vynálezom prihlasovatelia poskytujú spôsoby použitia takýchto pyrazolových zlúčenín alebo ich farmaceuticky príj ateľných solí na liečbu rakoviny.0012 Predpokladá sa, že zlúčeniny nárokované týmto vynálezom budú užitočné na liečbu chorobných stavov spojených s bunkovou proliferáciou ako sú rakoviny (pevné nádory a leukćmie) fibroproliferatívne a diferenciačné choroby, psoriáza, reumatoidná artritida,Kaposiho sarkóm, hemangióm, alcúma a chronická nefropatia, ateróm, ateroskleróza,arteriálna restenóza, autoimúnne choroby, akútny a chronický zápal, choroby kostí a choroby očí s retinálnou cievnou proliferáciou.0013 Ďalej sa predpokladá, že zlúčeniny alebo ich farmaceuticky prijateľné soli podľa vynálezu budú cenné na liečbu alebo profylaxiu rakovín vybraných z rakoviny pažieráka,myelómu, hepatocelulámej, pankreatickej, cervikálnej rakoviny, Ewingovho sarkómu,neuroblastómu, Kaposiho sarkómu, rakoviny vaječnílcov, rakoviny prsníka, kolorektálnej rakoviny, rakoviny prostaty, rakoviny močového mechúra, melanómu, rakoviny pľú rakoviny nemalých plúcnych buniek (N SCLC) a rakoviny malých pľúcnych buniek (SCLC),gastrickej rakoviny, rakoviny hlavy a krku, rakoviny obličiek, lymfómu a leukémie obzvlášť rakoviny vaječníkov, rakoviny prsníka, kolorektálnej rakoviny, rakoviny prostaty a rakoviny pľúc - NSCLC a SCLC obzvlášť rakoviny prostaty, a obzvlášť hormonálne odolnej rakoviny prostaty.0014 Predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I)Kruh C je karbocyldyl alebo heterocyklylR a R sú nezávisle vybrané z vodíka, halogénu, nitro kyano, hydroxy, trifluórmetoxy,amino, karboxy, karbamoylu, sulfanylu, sulfamoylu, Cmalkylu, CMalkenylu, C 2..galkinylu, Cmalkoxy, Cląçalkanoylu, Cmalkanoyloxy, N-(Cl-galkybamino, N,N-(C 1. óalkylhamino, Cmalkarxoylamino, N-(Cmalkynkarbamoylu, N,N-(C 1. óalkylhkarbamoylu, C 1.5 allcylS(O). kde a je 0 až 2, Cmalkoxykarbonylu, N-(Cl. galkybsulfamoylu, MN-(Cmallcylhsulfamoylu, Cmalkylsulfonylamino, karbocyklyl alebo heterocyklyl kde skupiny R a R 4 môžu byť nezávisle od seba prípadne substituované na uhlíku jedným alebo viacerými RS a kde ak uvedený heterocyklyl obsahuje -NH-časť, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z R 9R 2 je vybrané z Cmalkylu kde R 2 môže byť prípadne substituované na uhlíku jedným alebo viacerými R°R je vybrané z halogénu, hydroxy, karboxy, amino, Clągalkoxy, MN-(Cmalkylhamino,Cmalkanoylamino, N-(Cmalkynkarbamoylu, MN-(Cmalkylhkarbamoylu alebo heterocyklylu kde R 10 môže byť prípadne substituovane jedným alebo viacerými Rm a kde ak uvedený heterocyklyl obsahuje -NH-časť, tento dusík môže byť prípadnesubstituovaný skupinou vybranou z RW R 19 je vybrané z hydroxy alebo Cmalkoxy 11 je vybrané z ChçalkyluR 5 je vodík alebo prípadne substituovaný Cmalkyl kde uvedené substituenty sú vybrané z jedného alebo viacerých R 14R a R 7 sú nezávisle vybrané z vodíka, halogénu, nitro, kyano, hydroxy, triŕluórmetoxy,amino, karboxy, karbamoylu, sulfanylu, sulfamoylu, Cwalkylu, Cmalkenylu, C 2.gallcinylu, Cwalkoxy, Cnóalkanoylu, Cmalkanoyloxy, N-(C 1.5 a 1 kyl)amino, MN-(Clgalkylhamino, Cmalkanoylamíno, N-(Cmalkybkarbamoylu, MN-(Cmalkylhkarbamoylu, C 1.5 alkylS(O) kde a je 0 až 2, Cmalkoxykarbonylu, N-(Clóalkybsulfmnoylu, MN-(Cmalkylhsulfamoylu, Cmalkylsulfonylarrúno, karbocyklylu alebo heterocyklylu kde R 6 a R 7 môžu byť nezávisle od seba prípadne substituované na

MPK / Značky

MPK: C07D 471/00, C07D 409/00, C07D 403/00, C07D 495/00, A61P 35/00, C07D 487/00, A61K 31/506, C07D 401/00, C07D 417/00

Značky: pyrazolové, receptorov, deriváty, tyrozínkináz, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/148-e5934-pyrazolove-derivaty-ako-inhibitory-receptorov-tyrozinkinaz.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyrazolové deriváty ako inhibítory receptorov tyrozínkináz</a>

Podobne patenty